¿Por qué el remdesivir no detiene completamente el coronavirus
El Remdesivir es el primer fármaco contra el Covid-19 que ha sido aprobado condicionalmente en Europa y los Estados Unidos. El fármaco está diseñado para suprimir la rápida replicación del virus del SARS-CoV-2 en las células humanas mediante el bloqueo de la máquina copiadora de virus, llamada ARN polimerasa. Los investigadores del Instituto Max Planck (MPI) de Química Biofísica de Göttingen y de la Universidad de Würzburg han aclarado ahora cómo interfiere remdesivir con la polimerasa viral durante la copia y por qué no la inhibe por completo. Sus resultados explican por qué el medicamento tiene un efecto más bien débil. (Nature Communications, 12 de enero de 2021)
El medicamento Covid-19 remdesivir (púrpura) se incorpora a la nueva cadena de ARN durante el proceso de copia y suprime la duplicación del genoma del coronavirus.
© Hauke Hillen, Goran Kokic, and Patrick Cramer / Max Planck Institute for Biophysical Chemistry
"Después de complicados estudios, llegamos a una simple conclusión", dice el director de Max Planck, Patrick Cramer. "El Remdesivir interfiere con la polimerasa mientras hace su trabajo, pero sólo después de un cierto retraso. Y el medicamento no detiene completamente la enzima."
Al comienzo de la pandemia, el equipo de Cramer en el MPI de Química Biofísica había dilucidado cómo el coronavirus duplica su genoma de ARN. Para el patógeno esto es una tarea colosal ya que su genoma comprende alrededor de 30.000 bloques de construcción de ARN, lo que lo hace particularmente largo. Para dilucidar el mecanismo de acción de remdesivir, el equipo de Cramer colaboró con el grupo de Claudia Höbartner. Este último produjo moléculas de ARN especiales para los estudios estructurales y funcionales. "La estructura de Remdesivir se asemeja a la de los bloques de construcción de ARN", explica Höbartner, profesora de química en la Universidad de Würzburg. La polimerasa es así engañada e integra la sustancia en la creciente cadena de ARN.
Pausar en lugar de bloquear
Después de que el remdesivir se incorporó al genoma viral, los investigadores examinaron los complejos de ARN poliméricos utilizando métodos bioquímicos y microscopía crioelectrónica. Descubrieron que el proceso de copia se detiene precisamente cuando se añaden tres bloques de construcción más después de que remdesivir se incorporara a la cadena de ARN. "La polimerasa no permite la instalación de un cuarto. Esta pausa es causada por sólo dos átomos en la estructura del remdesivir que se enganchan en un sitio específico de la polimerasa. Sin embargo, el remdesivir no bloquea completamente la producción de ARN. A menudo, la polimerasa continúa su trabajo después de corregir el error", explica Goran Kokic, un investigador asociado en el laboratorio de Cramer, quien junto con Hauke Hillen, Dimitry Tegunov, Christian Dienemann y Florian Seitz, había realizado los experimentos cruciales. Todos ellos son los primeros autores de la publicación sobre este trabajo recientemente publicada en la revista científica Nature Communications.
Entender cómo funciona remdesivir abre nuevas oportunidades para que los científicos se enfrenten al virus. "Ahora que sabemos cómo el remdesivir inhibe la corona polimerasa, podemos trabajar en la mejora de la sustancia y su efecto. Además, queremos buscar nuevos compuestos que detengan la máquina copiadora de virus", dice el director Max Planck Cramer. "Las vacunaciones que se están llevando a cabo son esenciales para controlar la pandemia. Pero también necesitamos desarrollar medicamentos eficaces que mitiguen la progresión de la enfermedad Covid-19 en caso de infección".
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