Un nuevo objetivo potencial para las inmunoterapias en el cáncer
Los compuestos que inhiben la enzima metabólica IL4I1 podrían abrir nuevas oportunidades para la terapia del cáncer
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La enzima metabólica IL4I1 (interleucina-4-inducida-1) promueve la propagación de las células tumorales y suprime el sistema inmunológico. Esto fue descubierto por científicos del Instituto de Salud de Berlín (BIH) junto con colegas del Centro Alemán de Investigación del cáncer (DKFZ) en Heidelberg. La enzima se produce en mayor medida en los tumores y activa el receptor de dioxinas. Los compuestos que inhiben el IL4I1 podrían abrir nuevas oportunidades para la terapia del cáncer en el futuro.
Luis F. Somarribas Patterson
Las inmunoterapias activan la respuesta inmune del propio cuerpo contra los tumores y actualmente están revolucionando la terapia contra el cáncer. A pesar de algunos éxitos individuales sorprendentes, sólo un pequeño número de pacientes se beneficia de las inmunoterapias actuales. Los equipos dirigidos por Christiane Opitz y Martina Seiffert, ambas del DKFZ, y Saskia Trump, del Instituto de Salud de Berlín (BIH), investigaron los mecanismos moleculares que utilizan los tumores para escapar a su destrucción por el sistema inmunológico.
El receptor de hidrocarburos arilo (AHR) también se conoce como el receptor de dioxinas porque media el efecto tóxico de las dioxinas. Sin embargo, no sólo las toxinas, sino también los propios metabolitos del cuerpo pueden activar el receptor. Un ejemplo son los productos de degradación del aminoácido triptófano, que tomamos con nuestra comida como un bloque de construcción de proteínas. Los tumores utilizan estos productos metabólicos en su beneficio, promoviendo la movilidad de las células tumorales y debilitando la respuesta inmune contra los tumores. "Actualmente no hay suficientes conocimientos sobre cómo se producen estos productos de degradación", explica Ahmed Sadik del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ). Para cambiar esto, él y sus colegas investigaron en más de 32 tipos diferentes de tumores cuyas enzimas de degradación de triptófano están asociadas con una activación del receptor de dioxina.
Una molécula en particular llamó la atención de los científicos: la enzima IL4I1. Ninguna otra enzima catabolizante de triptófano asociada a la actividad de la AHR con tanta frecuencia como la IL4I1. "Los metabolitos formados por IL4I1 se unen al receptor de dioxina y lo activan, lo que lleva a la supresión de las células inmunes y puede perjudicar la defensa del cuerpo contra el tumor", explica Saskia Trump, que dirige el grupo de investigación de Epigenética de la Unidad de Epidemiología Molecular del Instituto de Salud de Berlín. En los pacientes con gliomas, tumores cerebrales malignos, la probabilidad de supervivencia disminuyó cuando la enzima IL4I1 estaba presente en mayores concentraciones en estos tumores.
Un modelo de ratón para la leucemia linfocítica crónica (CLL), un tipo de cáncer de la sangre, demostró que la enzima promueve el cáncer a través de sus efectos sobre el sistema inmunológico. "En los animales que no producen IL4I1 en el microambiente del tumor debido a cambios genéticos, el sistema inmunológico tiene mucho más éxito en la prevención de la progresión del cáncer", explica Martina Seiffert, DKFZ.
"El IL4I1 tiene un gran potencial como objetivo de la droga. Hasta ahora, las sustancias que inhiben el metabolismo del triptófano han fracasado en los estudios clínicos porque los tumores no respondieron a ellas. Esto podría deberse al hecho de que el papel de IL4I1 ha sido ignorado y aún no ha sido probado como una molécula objetivo", dijo Christiane Opitz, destacando la potencial aplicación clínica de los resultados del estudio.
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