Ingredientes ativos mais eficazes graças a minúsculos anéis
Um novo processo químico resolve problemas antigos
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Uma pequena alteração numa molécula pode fazer uma grande diferença no modo como esta se comporta no corpo humano. Investigadores da Universidade de Viena, do Centro de Investigação CeMM de Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências e da Universidade Médica de Viena desenvolveram agora uma forma simples e versátil de produzir os chamados «aminociclopropanos» – compostos baseados em pequenas estruturas triangulares que permitem ajustar com precisão as propriedades de moléculas biologicamente ativas e de futuros candidatos a fármacos. O seu novo método, publicado na revista «Angewandte Chemie», não só contorna várias limitações das abordagens convencionais, como também facilita a utilização destes triângulos.
Os ciclopropanos são os anéis mais pequenos da química orgânica. Três átomos de carbono estão ligados num triângulo, criando uma estrutura compacta e invulgarmente tensionada. Apesar desta geometria invulgar — ou, em parte, devido a ela —, os ciclopropanos encontram-se em muitos produtos naturais biologicamente ativos e têm aplicações importantes na medicina e na descoberta de fármacos, desde antidepressivos a antibióticos e à investigação antiviral.
Ao ligar estes triângulos de carbono a uma amina — um grupo funcional com um átomo de azoto no centro —, obtêm-se os aminociclopropanos. Estes apresentam particular interesse na investigação farmacêutica, pois podem ser utilizados para substituir outra subestrutura comummente encontrada em moléculas de fármacos: as α,α-gem-dimetilaminas (compostos em que o triângulo do aminociclopropano é «aberto» através da desconexão de uma das arestas).
Esses substitutos moleculares, que se assemelham a uma parte existente de um fármaco mas podem alterar propriedades importantes, tais como a sua atividade biológica e estabilidade metabólica, são designados por bioisósteros e têm demonstrado efeitos benéficos em inúmeros casos.
Um novo método evita problemas antigos
Os aminociclopropanos são, portanto, blocos de construção atraentes para a descoberta de fármacos. No entanto, a sua síntese pode ser difícil: as abordagens estabelecidas podem exigir produtos químicos altamente reativos, reagentes metálicos, múltiplas etapas sintéticas ou matérias-primas que são, elas próprias, difíceis de preparar; estas vias também requerem, normalmente, condições estritas isentas de ar e água. Além disso, tais condições severas limitam quais outros grupos químicos podem estar presentes numa molécula durante a reação. Isto torna-se particularmente importante na química medicinal, onde os investigadores precisam frequentemente de modificar moléculas já complexas sem perturbar o resto da sua estrutura.
O grupo de investigação de Nuno Maulide, professor de Síntese Orgânica na Universidade de Viena e investigador principal adjunto no CeMM, apresentou um novo método para a produção de aminociclopropanos em condições excepcionalmente suaves: Numa reação denominada «hidroaminoalquilação», utilizaram um material de partida facilmente acessível e estável em condições laboratoriais, conhecido como hemiaminal. Para muitos substratos, basta dissolver este composto no solvente adequado para iniciar a reação à temperatura ambiente — sem necessidade de excluir rigorosamente o ar ou a humidade.
Os investigadores conseguiram produzir com sucesso aminociclopropanos contendo grupos alcoólicos desprotegidos, grupos carbonílicos e ftalimidas — todos eles grupos funcionais que colocam problemas significativos às abordagens estabelecidas. O método também funcionou numa molécula estruturalmente complexa derivada da hormona estrona. Numa experiência, a reação foi ampliada para mais de 1 grama numa única execução, mantendo um excelente rendimento de 84%.
Simplicidade, flexibilidade e aplicação
A reação química também pode ser realizada com alcinos, alargando a gama de moléculas que podem ser produzidas. Além disso, os investigadores deram mais um passo ao desenvolver uma versão da reação em um único recipiente, com três componentes. Em vez de preparar e isolar separadamente o hemiaminal-chave acima referido, os componentes necessários podem simplesmente ser reunidos num único processo, utilizando matérias-primas baratas e disponíveis no mercado.
Para a investigação farmacêutica, essa flexibilidade é importante. A descoberta de fármacos envolve frequentemente a síntese e o teste de muitas moléculas intimamente relacionadas. Os métodos sintéticos que toleram mais funcionalidade química podem proporcionar aos cientistas acesso a estruturas moleculares que, de outra forma, seriam difíceis ou demoradas — e, por conseguinte, dispendiosas — de explorar.
Como prova de conceito, os investigadores utilizaram a sua química para preparar um parente molecular próximo da fentermina, um estimulante semelhante à anfetamina conhecido por interagir com transportadores de neurotransmissores. Notavelmente, a substituição da já referida α,α-gem-dimetilamina — uma pequena característica estrutural da fentermina — por uma ciclopropilamina triangular manteve a atividade em dois transportadores importantes, ao mesmo tempo que inibiu a libertação de dopamina através do transportador de dopamina — uma propriedade que tem sido associada a uma redução do risco de dependência.
Explorar novos territórios na busca por novas propriedades
«Não só conseguimos demonstrar que esses triângulos moleculares podem ser produzidos de forma rápida e fácil utilizando condições suaves, como o nosso trabalho demonstra que a substituição de um elemento estrutural por um aminociclopropano pode alterar substancialmente o comportamento biológico de uma molécula sem eliminar a sua atividade desejada. Isto torna o presente estudo um marco muito importante neste campo», resume Nuno Maulide, autor correspondente do estudo.
«A descoberta moderna de fármacos tem frequentemente a ver com encontrar o equilíbrio certo. Uma molécula pode interagir fortemente com o seu alvo biológico pretendido, mas também ter propriedades indesejadas», afirma Konstantin Günther, coautor principal do estudo. «Os químicos medicinais precisam, portanto, de ferramentas para efetuar alterações estruturais sistemáticas e testar se conseguem manter os efeitos úteis, reduzindo simultaneamente os indesejáveis.»
«Os bioisósteros são uma parte importante desse conjunto de ferramentas. Permitem aos químicos trocar uma característica molecular por outra que ocupe um espaço químico semelhante, mas que se comporte de forma diferente noutros aspetos», explica Gwyndaf Oliver, também coautor principal do estudo. «A nova investigação proporciona tanto uma forma prática de sintetizar aminociclopropanos como uma demonstração inicial da razão pela qual os cientistas podem querer sintetizá-los.»
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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