Indução da morte celular em células cancerígenas do pâncreas
Identificada nova abordagem terapêutica para o tratamento do cancro do pâncreas particularmente agressivo
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Investigadores do Centro de Medicina Molecular de Colónia (CMMC) da Universidade de Colónia descobriram um mecanismo até então desconhecido que torna a maioria das células cancerígenas pancreáticas suscetíveis a uma forma de morte celular programada. A equipa, liderada pela professora Dra. Silvia von Karstedt, demonstrou que as células cancerígenas com mutações no gene KRAS desenvolvem uma vulnerabilidade que pode ser utilizada para eliminar células tumorais em modelos pré-clínicos. Estas descobertas abrem novas perspetivas para o tratamento do cancro do pâncreas. O estudo intitulado «Oncogenic KRAS-Driven type I Interferon Signalling Primes Pancreatic Cancer for Necroptosis» foi publicado na revista Nature Communications.
O cancro do pâncreas é uma das formas mais agressivas de cancro e, até ao momento, tem demonstrado apenas uma resposta limitada aos tratamentos disponíveis. Em aproximadamente 90 por cento dos casos, estes tumores apresentam mutações no gene KRAS que impulsionam o crescimento do cancro. Devido ao envelhecimento da população e à falta de terapias eficazes, médicos, clínicos e investigadores prevêem que o carcinoma pancreático se torne uma das principais causas de mortes relacionadas com o cancro a nível mundial nos próximos anos. Com a descoberta desta vulnerabilidade recentemente identificada, foi agora identificada uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento desta doença, a seguir a futuros ensaios clínicos.
Os investigadores descobriram que as células tumorais com mutação no KRAS ativam continuamente sinais do sistema imunitário inato. Isto prepara as células cancerosas para uma forma inflamatória de morte celular conhecida como necroptose. Para sobreviver, as células tumorais dependem fortemente da proteína caspase-8, que normalmente inibe a necroptose. Se a caspase-8 for bloqueada, as células tumorais morrem. «Os tumores com mutação no KRAS têm um calcanhar de Aquiles até agora desconhecido», afirma Silvia von Karstedt, autora principal do estudo. «Ao desativar os mecanismos de defesa das células tumorais, conseguimos eliminar significativamente estes tumores.»
Em modelos de ratos geneticamente modificados, a indução da necroptose através da depleção da caspase-8 levou a uma redução significativa das lesões precursoras — tecido anormal a partir do qual se podem desenvolver tumores potencialmente malignos. Além disso, os investigadores demonstraram que uma terapia combinada com medicamentos, utilizando agentes já em uso clínico, reduziu significativamente o crescimento tumoral e prolongou a sobrevivência dos animais.
O tratamento também demonstrou eficácia significativa em experiências com organóides tumorais derivados de doentes — minitumores tridimensionais criados a partir de tecido de cancro pancreático humano. Isto sugere que a abordagem poderá ser promissora para futuros ensaios clínicos.
«Os resultados fornecem fortes indícios de que certas formas de cancro do pâncreas poderiam ser especificamente visadas para tratamento com base na sua dependência da caspase-8», afirma a primeira autora, Sofya Tishina, investigadora de pós-doutoramento no laboratório de Silvia von Karstedt. «A longo prazo, isto poderá ajudar a desenvolver novas terapias para doentes que, atualmente, dispõem de opções de tratamento muito limitadas.»
Para além dos investigadores da Universidade de Colónia, o estudo contou com a participação de cientistas do Consórcio Alemão para a Investigação Translacional do Cancro (DKTK), da Universidade Técnica de Munique e de outros parceiros nacionais e internacionais.
O trabalho foi financiado, entre outros, pela German Cancer Aid no âmbito do Programa de Grupos de Investigação Júnior Max Eder, pela Fundação Alemã de Investigação (DFG), pelo antigo Ministério Federal da Educação e Investigação (BMBF) e pelo Centro de Medicina Molecular de Colónia (CMMC).
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