A descoberta de uma nova vulnerabilidade no linfoma agressivo pode mudar a terapia futura
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Os investigadores descobriram que uma proteína-chave, a cFLIP, é essencial para regular a morte celular programada nas células do linfoma. Esta descoberta permite compreender os mecanismos de evasão à morte celular deste cancro e pode abrir novas vias terapêuticas para os doentes que não respondem às terapias / publicação em "Blood"
Uma equipa de investigação do Centro de Medicina Molecular de Colónia (CMMC) da Universidade de Colónia descobriu que a proteína cFLIP pode ser utilizada para anular as defesas do linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) contra a morte celular programada. Estas defesas fazem com que os tratamentos sejam frequentemente ineficazes, uma vez que permitem a sobrevivência das células cancerígenas. Os resultados são especialmente relevantes para o ABC-DLBCL, um subtipo específico de cancro do sangue que tem um prognóstico e um resultado de sobrevivência pobres para os doentes. O novo estudo foi publicado com o título "Expression of cFLIP in B cells is essential for diffuse large B cell lymphoma pathogenesis" na revista Blood.
O DLBCL é o tipo mais comum de linfoma não Hodgkin, um cancro que se desenvolve a partir de glóbulos brancos chamados linfócitos. A atual imunoquimioterapia de primeira linha, que combina o anticorpo rituximab com agentes de quimioterapia, cura cerca de 60 por cento dos doentes. Apesar desta grande conquista, cerca de 50 por cento dos doentes tratados sofrem uma recaída ou não respondem ao tratamento, o que torna as novas tentativas de terapia arriscadas e difíceis.
Este facto cria uma necessidade urgente de encontrar terapias alternativas através da determinação de vulnerabilidades nas células DLBCL. Encontrar essas vulnerabilidades é complicado pelo facto de o DLBCL ser altamente heterogéneo e de as células DLBCL escaparem à morte celular programada (apoptose) através da sobre-expressão de um fator anti-apoptose chamado BCL2. Ao fazê-lo, estas células do linfoma ganham uma vantagem de sobrevivência que lhes permite proliferar indefinidamente e formar tumores, com consequências prejudiciais para a saúde e a sobrevivência dos doentes. Por conseguinte, é fundamental compreender os mecanismos que controlam a morte celular nas células do linfoma e encontrar formas de ultrapassar o bloqueio da apoptose imposto pela sobreexpressão da BCL2 para reativar a morte celular.
A proteína BCL2 controla firmemente um braço das vias de morte celular chamado apoptose intrínseca. No entanto, as células também podem morrer através de uma outra via chamada apoptose extrínseca, que é fortemente controlada pela proteína cFLIP. A equipa de investigação liderada pelo Dr. Alessandro Annibaldi do CMMC descobriu que, para além da BLC2, as células DLBCL também sobre-expressam a cFLIP. Ao fazê-lo, são capazes de bloquear o braço apoptótico intrínseco e extrínseco e tornam-se muito resistentes à morte.
"As células DLBCL constroem barreiras para interromper as vias de morte celular intrínseca e extrínseca para tentar alcançar a imortalidade e obter uma vantagem de sobrevivência sobre as células normais. O nosso objetivo era identificar e, em seguida, remover o bloqueio na via extrínseca da apoptose, para reprogramar o destino destas células e levá-las a percorrer a via que acaba por conduzir à sua morte. Há muitos anos que se colocava a hipótese da existência de um tal bloqueio, mas o nosso grupo foi o primeiro a descobri-lo e a compreender a sua relevância clínica", afirma Alessandro Annibaldi.
O grupo de investigação utilizou técnicas de biologia celular e molecular de ponta, bem como um modelo pré-clínico de ratinho para DLBCL. Descobriram que a ativação da cFLIP pode anular o bloqueio da apoptose mediado pela sobre-expressão de BCL2 e reativar a morte celular nas células do linfoma. O seu estudo revela que o cFLIP está sobre-expresso especificamente no subtipo ABC-DLBCL e que a sua eliminação genética impede o desenvolvimento do linfoma, re-sensibilizando as células do linfoma para os sinais de morte.
Este resultado da investigação fornece a prova de princípio de que a via de apoptose extrínseca pode ser explorada para quebrar a resistência das células DLBCL à apoptose provocada pela sobreexpressão de BCL2 e pelo bloqueio da apoptose intrínseca. Este estudo fornece, assim, a justificação para o desenvolvimento de fármacos que têm como alvo o cFLIP. Esses fármacos, isoladamente ou em combinação com outros fármacos, seriam capazes de matar as células ABC-DLBCL, independentemente das mutações que apresentem, desde que expressem cFLIP.
Olhando para o futuro, os investigadores estão confiantes de que o desenvolvimento de moléculas inibidoras específicas do cFLIP e a sua validação em modelos pré-clínicos de DLBCL fornecerão mais informações sobre o potencial de tradução desta descoberta. "O objetivo da cFLIP em combinação com as terapias existentes representa uma opção viável que vale a pena explorar para os doentes que não respondem ao tratamento padrão do DLBCL", afirma Kristie Bariboloka, a investigadora de doutoramento que liderou o trabalho de investigação no laboratório.
Este trabalho foi realizado no âmbito do Centro de Investigação Colaborativa (CRC) 1530 "Elucidação e orientação de mecanismos patogénicos em doenças malignas de células B", financiado pela Fundação Alemã de Investigação (DFG). O apoio alargado do CRC e dos grupos de investigação associados foi decisivo para a realização deste trabalho.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Kristie Tanavura Bariboloka, Santiago Serrano-Saenz, Deniz Pinar Savcigil, Sarah Spoeck, Rebecca E. Poss, Luca D. Schreurs, Jens Löber, Nazli Serin, Justinas Valiulis, ... Ron D Jachimowicz, Michael J Hallek, Hans Christian Reinhardt, Alessandro Annibaldi; "Expression of cFLIP in B cells is essential for diffuse large B-cell lymphoma pathogenesis"; Blood Journal, 2026-4-23
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