Experiência falhada de cientistas de Cambridge leva a descoberta surpreendente do desenvolvimento de medicamentos

A nova abordagem de Cambridge inverte este padrão, permitindo aos cientistas modificar as moléculas dos medicamentos nas fases finais de produção. Em vez de depender de catalisadores de metais pesados, a química é alimentada por uma lâmpada LED à temperatura ambiente. Quando activada, desencadeia um processo em cadeia autossustentável que forja novas ligações carbono-carbono em condições moderadas e sem produtos químicos tóxicos ou dispendiosos.

Em termos práticos, isto significa que os químicos podem efetuar alterações específicas no final do desenvolvimento de um medicamento novo ou já existente, em vez de desmantelar e reconstruir moléculas complexas a partir do zero - um processo que, de outra forma, pode demorar meses.

"Descobrimos uma nova forma de fazer alterações precisas em moléculas de fármacos complexas, particularmente aquelas que eram excecionalmente difíceis de modificar no passado", disse David Vahey, primeiro autor e investigador doutorado no St John's College, em Cambridge.

"Os cientistas podem passar meses a reconstruir grandes partes de uma molécula só para testar uma pequena alteração. Agora, em vez de efetuar um processo de várias etapas para centenas de moléculas, os cientistas podem começar com o seu sucesso e fazer pequenas modificações mais tarde".

"Esta reação permite aos cientistas fazer ajustes precisos muito mais tarde no processo, em condições suaves e sem depender de reagentes tóxicos ou caros. Isto abre um espaço químico a que antes era difícil aceder e dá aos químicos medicinais uma ferramenta mais limpa e mais eficiente para explorar novas versões de um medicamento."

Menos etapas significam menos produtos químicos, menos consumo de energia, uma pegada ambiental mais pequena e uma poupança de tempo significativa para os químicos. Esta reação altamente selectiva permite aos cientistas fazer ajustes precisos muito mais tarde no processo. Isto é extremamente importante no desenvolvimento de medicamentos, em que mesmo um pequeno ajuste estrutural pode afetar significativamente a eficácia de um medicamento, o seu comportamento no organismo ou o número de efeitos secundários que provoca.

A descoberta de Cambridge aborda uma das etapas mais fundamentais desse processo: a formação de ligações carbono-carbono, as ligações que estão na base de tudo, desde os combustíveis às biomoléculas complexas.

O método é altamente seletivo, o que significa que pode alterar uma parte de uma molécula sem perturbar outras regiões sensíveis - o que os químicos chamam de "alta tolerância de grupo funcional". Isto torna-o particularmente adequado para a otimização na fase final - uma parte fundamental da química medicinal moderna, em que os cientistas afinam as moléculas para melhorar o desempenho dos medicamentos.

Ao evitar catalisadores de metais pesados, condições perigosas e ao reduzir a necessidade de longas sequências sintéticas, a reação poderá também reduzir drasticamente os resíduos químicos tóxicos e a utilização de energia no desenvolvimento farmacêutico, o que constitui uma prioridade crescente à medida que a indústria procura reduzir a sua pegada ambiental.

Vahey é membro do grupo de investigação do Professor Erwin Reisner em Cambridge. O grupo de Reisner é conhecido por desenvolver sistemas inspirados na fotossíntese, que utilizam a luz solar para converter certos tipos de resíduos, água e dióxido de carbono, gás com efeito de estufa, em produtos químicos e combustíveis úteis.

Reisner, Professor de Energia e Sustentabilidade no Departamento de Química Yusuf Hamied, autor principal do artigo, afirmou que a importância do trabalho mais recente reside no facto de expandir o que os químicos podem fazer em condições práticas, ao mesmo tempo que desenvolvem métodos de fabrico mais ecológicos.

"Esta é uma nova forma de fazer uma ligação carbono-carbono fundamental e é por isso que o impacto potencial é tão grande. Significa também que os químicos podem evitar um processo indesejável e ineficaz de modificação de medicamentos".

A equipa demonstrou a reação numa vasta gama de moléculas semelhantes a fármacos e mostrou que podia ser adaptada a sistemas de fluxo contínuo cada vez mais utilizados na indústria. A colaboração com a AstraZeneca ajudou a testar se o método poderia satisfazer as exigências práticas e ambientais do desenvolvimento farmacêutico em grande escala.

"A transição da indústria química para uma indústria sustentável é, sem dúvida, uma das partes mais difíceis de toda a transição energética", explicou Reisner.

E a descoberta veio de um fracasso laboratorial - como algumas das descobertas mais famosas da ciência, desde os raios X e a penicilina até ao Viagra e aos modernos medicamentos para perda de peso.

"Fracasso após fracasso, encontrámos algo de que não estávamos à espera na confusão - um verdadeiro diamante em bruto. E tudo graças a uma experiência de controlo falhada", afirmou Vahey.

Estava a testar um fotocatalisador quando o retirou como parte de um teste de controlo e descobriu que a reação funcionava igualmente bem, e em alguns casos melhor, sem ele.

No início, o produto invulgar parecia ser um erro. Em vez de o descartar, a equipa decidiu compreender o seu significado. Reisner disse que a descoberta dependia não só da química, mas também do discernimento.

"Reconhecer o valor do inesperado é provavelmente uma das principais caraterísticas de um cientista de sucesso", afirmou.

"Geramos enormes quantidades de dados e utilizamos cada vez mais a inteligência artificial para os analisar. Temos um algoritmo que consegue prever a reatividade. A IA ajuda-nos porque não precisamos que os químicos façam intermináveis tentativas e erros, mas um algoritmo só seguirá as regras que lhe foram dadas. Continua a ser necessário um ser humano para olhar para algo que parece errado e perguntar se pode ser de facto algo novo".

Neste caso, foi Vahey quem reconheceu o seu significado e investigou mais a fundo.

"David poderia ter descartado o caso como um controlo falhado", disse Reisner. "Em vez disso, parou e pensou no que estava a ver. É nesse momento, ao optar por investigar em vez de ignorar, que acontece a descoberta".

Depois de a equipa ter mapeado a química subjacente, utilizou modelos de aprendizagem automática - desenvolvidos em colaboração com o Trinity College Dublin - para prever onde a reação ocorreria em moléculas totalmente novas que nunca tinham sido testadas em laboratório.

Ao aprender os padrões da química estabelecida, a IA pode simular eficazmente as reacções antes de serem executadas, ajudando os investigadores a identificar os candidatos mais promissores mais rapidamente e com muito menos tentativas e erros. O resultado é uma ferramenta que não funciona apenas no laboratório, mas que pode ajudar ativamente os cientistas a desenvolver novos medicamentos mais rapidamente no futuro.

Para Vahey, está a fornecer aos investigadores uma nova ferramenta vital na caixa de ferramentas da descoberta e desenvolvimento de medicamentos.

O que a indústria e outros investigadores fazem com os medicamentos? "O que a indústria e outros investigadores fizerem a seguir - é aí que reside o impacto futuro. Para nós, o laboratório é sobretudo um dia normal ou mau. Os dias bons são dias muito bons".

Reisner acrescentou: "Como químico, só precisamos de um ou dois dias bons por ano - e esses dias podem vir de uma experiência falhada".