I mini-cervelli ricavati dalle cellule dei pazienti indicano la vitamina B3 come trattamento per una rara malattia infantile
Gli organoidi cerebrali coltivati in laboratorio hanno rivelato che l'accumulo di colesterolo negli astrociti è il fattore scatenante della neurodegenerazione associata alla DHDDS.
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Le varianti del gene DHDDS causano una grave malattia neurodegenerativa, caratterizzata da tremori, convulsioni, difficoltà di coordinazione e di apprendimento, che di solito si manifesta nella prima infanzia. Questa malattia simile al morbo di Parkinson è estremamente rara e, fino a poco tempo fa, ai genitori veniva detto che non c'era nulla da fare per rallentarne il decorso. Ma ora, i ricercatori dei Paesi Bassi e degli Stati Uniti, che hanno creato modelli di "mini cervello" a partire dalle cellule dei pazienti stessi per testare nuove terapie, hanno scoperto non solo il meccanismo della malattia, ma anche che una forma naturale di vitamina B3 (nicotinamide mononucleotide, o NMN) è molto promettente nel rallentare la progressione della malattia.
Presentando i risultati alla conferenza annuale della Società Europea di Genetica Umana, la dottoressa Irena Muffels, specializzanda in genetica clinica presso l'Ospedale Pediatrico Wilhemina di Utrecht, Paesi Bassi, ha descritto come due genitori abbiano contattato i ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai, a New York, negli Stati Uniti, dove lei lavorava all'epoca nel laboratorio Morava-Kozicz. Era stato detto loro che l’unica speranza per i loro due figli, a cui era stata diagnosticata una malattia correlata alla DHDDS, era aspettare che i ricercatori si interessassero a questa malattia rara.
"Ma loro non volevano aspettare", dice la dottoressa Muffels. "Non volevano che i loro figli diventassero dipendenti dalla sedia a rotelle e incapaci di prendersi cura di sé stessi a causa dei loro problemi di movimento. Così hanno contattato la professoressa Eva Morava, per la quale lavoravo all'epoca. Abbiamo iniziato a creare dei mini-cervelli — minuscole masse di tessuto cerebrale coltivate in laboratorio a partire dalle cellule dei pazienti stessi – evitando così la necessità di prelevare campioni direttamente dal cervello dei bambini."
I mini-cervelli derivati dai pazienti hanno permesso ai ricercatori di individuare il meccanismo della malattia DHDDS e di capire perché fosse progressiva. Dopo quattro mesi, i mini-cervelli mostravano chiari segni di deterioramento, rispecchiando ciò che accade nei pazienti reali. La DHDDS normale aiuta a produrre il dolicholo, un piccolo "ancoraggio" lipidico che trasporta lo zucchero. Studiando i mini-cervelli DHDDS, i ricercatori hanno scoperto che questo ancoraggio era gravemente ridotto. Lo zucchero aiuta anche a costruire i glicani, una sorta di antenna che aiuta le proteine a svolgere correttamente le loro funzioni. Nei mini-cervelli, i ricercatori hanno potuto osservare che c'erano errori nella costruzione di queste antenne.
Un altro problema legato al DHDDS difettoso è che la riduzione del dolicol influisce sul metabolismo dei lipidi nel suo complesso e può portare a un significativo accumulo di colesterolo negli astrociti, cellule cerebrali coinvolte nella neuroprotezione. "Questo accumulo si sviluppa nel tempo, ed è per questo che pensiamo che la malattia progredisca", afferma il dottor Muffels, "poiché l'accumulo di colesterolo porta a una disfunzione mitocondriale, che a sua volta porta a una ridotta produzione di energia".
I ricercatori hanno collaborato con l'azienda biotecnologica Perlara per identificare potenziali nuove terapie, vagliando farmaci e vitamine approvati dalla FDA, e hanno scoperto che l'NMN era in grado di salvare un modello di lievito della malattia correlata alla DHDDS. Hanno testato la vitamina nei mini-cervelli e hanno notato miglioramenti sorprendenti. Poiché questa forma di vitamina B3 può essere acquistata senza prescrizione medica, le persone hanno iniziato a ordinarla online prima che gli esperimenti fossero completati. "Nel giro di un mese abbiamo notato che la deambulazione di questi pazienti era migliorata e che erano più energici, meno tremanti e i loro movimenti erano diventati più fluidi. Sembrava davvero rallentare la progressione della malattia", afferma il dottor Muffels.
È stato dimostrato che l'NMN migliora i meccanismi molecolari nelle cellule muscolari dei pazienti affetti da malattia mitocondriale, un disturbo metabolico pediatrico comune e devastante, ed è attualmente in fase di sperimentazione clinica su questi pazienti. È stato inoltre dimostrato che dosi elevate di questa vitamina rallentano la progressione della malattia di Parkinson e riducono il carico sintomatico. A causa della pletora di effetti positivi che la vitamina B3 e l'NMN possono indurre a livello cellulare, anche altri disturbi metabolici genetici che influenzano la produzione di energia nel cervello potrebbero potenzialmente trarre beneficio dal trattamento.
"La notizia sull'NMN ha raggiunto un numero maggiore di pazienti affetti da DHDDS e attualmente ne abbiamo 12 che lo assumono. Recentemente abbiamo ricevuto un finanziamento da CDG UK, l’ente benefico nazionale che sostiene le persone affette da Disturbi Congeniti della Glicosilazione (CDG), per avviare una sperimentazione internazionale sull’integrazione di NMN nelle malattie correlate alla DHDDS", afferma il dottor Muffels. "I pazienti assumeranno l'NMN per un anno e saranno valutati ogni tre mesi. Anche se ora ho lasciato gli Stati Uniti, spero che l'Ospedale Wilhemina di Utrecht diventi uno dei centri ufficiali e che io possa continuare a lavorare con questi pazienti.
"C'è ancora molta strada da fare, ma è stato incoraggiante vedere quanto la creazione dei mini-cervelli ci abbia aiutato a simulare la progressione della malattia nei pazienti: potevamo letteralmente vedere i cervelli disgregarsi al microscopio. Siamo rimasti sorpresi dalla rapidità e dall'efficacia dell'NMN, e particolarmente soddisfatti poiché è ampiamente disponibile, economico e non presenta effetti collaterali noti. In alcuni pazienti, dopo il trattamento non si notava nemmeno che fossero affetti dalla malattia DHDDS. Ora, i primi quattro pazienti sono stati arruolati nella sperimentazione e non vediamo l’ora di poter aiutare ulteriormente loro e le loro famiglie in futuro."
Il presidente della conferenza, il professor Alexandre Reymond, che non ha partecipato alla ricerca, ha dichiarato: "Questo studio è un perfetto esempio di come i rapidi progressi nella diagnosi genetica possano portare a nuovi trattamenti per le malattie rare. Poiché le malattie rare come la DHDDS colpiscono così poche persone, di solito è molto difficile suscitare l’interesse dell’industria. È impressionante che un fronte unito di genitori, organizzazioni benefiche e accademici sia riuscito a trovare questa terapia promettente, che è anche economica e ampiamente disponibile."
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