Come fa il caffè a trasformare le cellule immunitarie in combattenti contro il cancro?

Yubin Zhou, professore e direttore del Centro per la ricerca traslazionale sul cancro presso l'Istituto di bioscienze e tecnologia, è specializzato nell'utilizzo di strumenti e tecnologie all'avanguardia per studiare la medicina a livello cellulare, epigenetico e genetico. Nel corso della sua carriera e di oltre 180 pubblicazioni, ha cercato risposte a domande mediche utilizzando strumenti altamente avanzati come CRISPR e sistemi di controllo chemogenetici.

La chemogenetica si riferisce alla capacità di controllare il comportamento cellulare utilizzando piccole molecole applicate dall'esterno - spesso farmaci o composti dietetici - che attivano interruttori geneticamente modificati all'interno delle cellule. A differenza dei farmaci tradizionali, che agiscono su molti tessuti, gli approcci chemogenetici sono progettati per agire solo sulle cellule che sono state geneticamente programmate per rispondere.

Editing genico con una marcia in più

L'ultima ricerca di Zhou si basa sulle conoscenze esistenti sugli "interruttori" genetici all'interno delle cellule, introducendo un nuovo approccio chemiogenetico che utilizza CRISPR e caffeina. Il processo inizia con l'installazione delle cellule in anticipo. I geni che codificano il nanocorpo, la proteina bersaglio corrispondente e il macchinario CRISPR vengono forniti con metodi di trasferimento genico consolidati, consentendo alle cellule di produrre questi componenti da sole. Una volta creato questo quadro molecolare, il processo può essere controllato dall'esterno. Quando una persona consuma una dose di 20 mg di caffeina, ad esempio dal caffè, dal cioccolato o da una bibita gassata, un nanocorpo e la sua proteina bersaglio si legano, attivando così le modifiche geniche guidate da CRISPR all'interno delle cellule.

Questo metodo consente inoltre agli scienziati di attivare le cellule T, cosa non possibile con altri metodi di editing genico. Le cellule T fungono da banca della memoria dell'organismo per le infezioni passate, immagazzinando i progetti che aiutano a combattere le minacce future. La possibilità di attivare manualmente queste cellule potrebbe fornire ai ricercatori un nuovo modo di dirigere il sistema immunitario contro malattie specifiche.

Inoltre, il team ha scoperto che alcuni farmaci possono invertire il processo causando la separazione delle proteine, bloccando ulteriori cambiamenti genici e offrendo un controllo ancora maggiore sulle modalità di utilizzo del sistema, una caratteristica importante per terapie chemiogenetiche sicure e reversibili. Ad esempio, in un contesto terapeutico, i medici potrebbero sospendere temporaneamente l'attività di modificazione genica per dare ai pazienti una pausa dallo stress o dagli effetti collaterali legati al trattamento, per poi riattivare il sistema quando le condizioni sono ottimali - consentendo di regolare il controllo genico nel tempo piuttosto che lasciarlo permanentemente acceso.

"È anche possibile ingegnerizzare queste molecole simili ad anticorpi per lavorare con sistemi inducibili alla rapamicina, in modo che aggiungendo un farmaco diverso, come la rapamicina, si possa ottenere l'effetto opposto", ha detto Zhou. "Per esempio, se all'inizio le proteine A e B sono separate, l'aggiunta di caffeina le riunisce; al contrario, se le proteine A e B iniziano insieme, l'aggiunta di un farmaco come la rapamicina può causarne la dissociazione".

La rapamicina è un farmaco immunosoppressore ampiamente disponibile, tradizionalmente usato come regime anti-rigetto per i pazienti sottoposti a trapianto di organi. Il farmaco agisce bloccando i globuli bianchi dall'attaccare entità estranee nel corpo. L'economicità e la disponibilità del farmaco lo rendono un candidato privilegiato per applicazioni come questa.

Le possibilità future

Quando una proteina nanobody ingegnerizzata può essere attivata dalla caffeina, viene chiamata "caffeina". Sfruttando il potere di questi caffeocorpi, Zhou sostiene che un giorno gli scienziati potrebbero essere in grado di trattare una serie di malattie. A lungo termine, Zhou ritiene che potrebbe essere possibile progettare cellule che permettano alle persone affette da diabete di aumentare la produzione di insulina semplicemente bevendo una tazza di caffè.

Oltre all'insulina, la tecnologia può essere adattata per controllare altre molecole importanti, come quelle che alimentano le cellule T. Nella terapia del cancro, ad esempio, i caffeocorpi potrebbero essere incorporati nelle cellule T per dare ai medici un controllo chemiogenetico su quando, dove e quanto fortemente il sistema immunitario attacca i tumori.

In studi di laboratorio su modelli animali, Zhou e il suo team hanno scoperto che la caffeina, così come i suoi metaboliti - come la teobromina, disponibile in abbondanza nel cioccolato o nel cacao - potrebbero innescare la risposta e consentire l'editing con CRISPR. Questa forma di trattamento è accessibile, più facile da controllare e ha meno effetti collaterali di altri trattamenti, ha detto.

Sebbene tecniche di attivazione simili siano già state osservate in passato, questa permette un controllo molto maggiore per aprire e chiudere il circuito. Quando viene introdotta la caffeina, il team ha a disposizione alcune ore - o il tempo di metabolizzazione della caffeina - per controllare i processi fisiologici coinvolti o l'editing genico. Poi, la rapamicina può essere somministrata come segnale di stop, guidando la dissociazione della proteina e terminando il processo. Pochi approcci esistenti offrono questo livello di controllo coordinato start-and-stop, rendendo il metodo particolarmente preciso e adatto sia alla ricerca che alle applicazioni terapeutiche.

"È abbastanza modulare", ha detto Zhou. "Si può integrare in cellule CRISPR e in cellule T con recettore chimerico dell'antigene (CAR-T), e anche se si vuole indurre l'espressione di un gene terapeutico, come l'insulina o altre cose, è completamente sintonizzabile in modo molto preciso e controllato".

Zhou e il suo team sperano di portare avanti il lavoro in ulteriori studi preclinici e di esplorare altri modi per utilizzare i caffeocorpi e la CRISPR per il trattamento di un'ampia gamma di condizioni mediche, portando le molecole di tutti i giorni un passo più vicino a diventare strumenti per la medicina di precisione.

"Quello che ci entusiasma è l'idea di riproporre farmaci ben noti e persino ingredienti alimentari comuni come la caffeina per fare trucchi completamente nuovi", ha detto Zhou. "Invece di agire come terapie, molecole come la caffeina o la rapamicina possono servire come precisi segnali di controllo per sofisticate terapie cellulari e geniche. Poiché questi composti sono già ben conosciuti, questo approccio apre una strada pratica verso la traduzione. La nostra speranza è che un giorno i medici possano usare input semplici e familiari per mettere a punto terapie potenti in modo sicuro e reversibile".