Il ritorno delle bifenomicine
I ricercatori dell'HIPS gettano le basi per lo sviluppo di una nuova famiglia di potenti antibiotici
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Le bifenomicine, prodotti naturali derivati dai batteri, mostrano un'eccellente attività antimicrobica, ma sono rimaste a lungo fuori dalla portata dello sviluppo di farmaci. L'ostacolo principale era la comprensione limitata del modo in cui questi composti vengono prodotti dai loro ospiti microbici. Un gruppo di ricerca guidato da Tobias Gulder, capo dipartimento dell'Istituto Helmholtz per la Ricerca Farmaceutica del Saarland (HIPS), ha ora decifrato il percorso biosintetico delle bifenomicine, gettando le basi per il loro sviluppo farmaceutico. Il team ha pubblicato i suoi risultati sulla rivista Angewandte Chemie International Edition.
La prima autrice Elisabeth Strunk sta lavorando alla preparazione delle bifenomicine presso l'isolatore.
Copyright: HIPS/Göbner
Lo Staphylococcus aureus può scatenare un'ampia gamma di infezioni, da quelle della pelle e delle ferite post-operatorie alla polmonite e alla sepsi pericolosa per la vita, diventando così uno degli agenti patogeni più problematici in ambito clinico. Poiché questo batterio sviluppa spesso una resistenza agli antibiotici comunemente usati, il trattamento è sempre più difficile. Solo in Germania, ogni anno vengono segnalati circa 132.000 casi di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). Poiché le infezioni da S. aureus resistenti ai farmaci continuano ad aumentare in tutto il mondo, sono urgentemente necessari nuovi antibiotici in grado di superare la resistenza. Le bifenomicine, prodotti naturali scoperti negli anni '60, mostrano una forte attività contro lo S. aureus e altri patogeni Gram-positivi. Nonostante la loro potenza e la buona tollerabilità nei modelli animali, non sono mai state sviluppate come farmaci, soprattutto perché il loro produttore naturale, un ceppo di Streptomyces, le produce solo in piccole quantità, insufficienti per lo sviluppo di farmaci. Inoltre, i geni responsabili della loro biosintesi sono rimasti sconosciuti, impedendo la produzione in un organismo ospite più adatto. Insieme ai colleghi della TU di Dresda, i ricercatori dell'HIPS hanno ora delucidato completamente il percorso biosintetico delle bifenomicine. L'HIPS è un sito del Centro Helmholtz per la ricerca sulle infezioni (HZI) in collaborazione con l'Università del Saarland.
Elisabeth Strunk, prima autrice dello studio e ricercatrice di dottorato nel gruppo di Gulder, sottolinea l'importanza di questo risultato: "Per la prima volta, siamo riusciti a svelare tutte le fasi enzimatiche che convertono un semplice peptide nella molecola biologicamente attiva della bifenomicina. Questa comprensione del percorso biosintetico fornisce ora una base per il miglioramento mirato di questa famiglia di prodotti naturali". Lo studio mostra che il produttore batterico sintetizza innanzitutto un peptide semplice che contiene regioni che guidano le successive modifiche. Diversi enzimi specializzati elaborano poi il peptide in un ordine definito. Particolarmente degna di nota è la coppia di enzimi BipEF, che combina due funzioni in una: introduce gruppi chimici specifici nel peptide e contemporaneamente lo taglia in una posizione definita. Questa doppia funzione non è stata osservata in precedenza in questa famiglia di enzimi.
Una volta chiarita la via biosintetica, i ricercatori possono iniziare a modificare sistematicamente i geni coinvolti e trasferirli in ceppi di produzione più adatti. Questo apre la strada alla produzione di quantità sufficienti di bifenomicine per ulteriori studi e alla generazione di nuove varianti con migliori proprietà farmaceutiche. "Per decenni le bifenomicine sono state scientificamente intriganti ma praticamente inaccessibili. Ora che abbiamo capito come vengono assemblate, possiamo iniziare a ingegnerizzarle attivamente e a creare derivati completamente nuovi. Questo è un passo fondamentale che ci permette di sviluppare farmaci innovativi per le infezioni che non rispondono più alle terapie standard", afferma Tobias Gulder, capo del dipartimento "Biotecnologie dei prodotti naturali" dell'HIPS e professore all'Università del Saarland. Questi risultati gettano le basi per gli sforzi futuri volti a trasformare le bifenomicine in opzioni terapeutiche valide e rappresentano un importante contributo alla ricerca globale di nuove soluzioni alla resistenza agli antibiotici".
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