Lo sguardo più profondo sul genoma umano
Una nuova risorsa per la ricerca sul genoma in tutto il mondo
Nel 2003, il Progetto Genoma Umano (HGP) è riuscito a mappare per la prima volta oltre il 90% del genoma umano. Successivamente, il Progetto 1.000 Genomi (2007 - 2015), che ha raccolto i dati di oltre 2.500 persone di diverse popolazioni e generi, ha fornito le prime informazioni sulla diversità del genoma umano. Ora, dieci anni dopo la conclusione del progetto, un consorzio di ricerca internazionale, in collaborazione con il professor Tobias Marschall, bioinformatico dell'Università Heinrich Heine di Düsseldorf (HHU), ha rianalizzato i campioni utilizzando tecniche all'avanguardia. I risultati sono ora presentati in due pubblicazioni sullo stesso numero della rivista scientifica Nature. Essi mostrano la diversità del genoma umano con un livello di profondità senza precedenti.
Gli studi hanno analizzato set di dati genomici provenienti da cinque continenti e 26 popolazioni. In questo modo è stato possibile mappare una diversità particolarmente ampia del genoma umano.
Copyright: Siegfried Schloissnig / HHU – Berit Meisenkothen
Sulla base dell'HGP, l'obiettivo del Progetto 1.000 Genomi era quello di sequenziare il genoma umano di una sezione trasversale della popolazione mondiale. Alla conclusione del progetto, nel 2015, l'obiettivo è stato superato e sono stati raccolti i dati di 2.500 persone provenienti da cinque continenti e 26 popolazioni. Entrambi i progetti hanno dato un contributo significativo alla comprensione del genoma umano.
A dieci anni dalla conclusione del progetto, un gruppo di ricerca internazionale che coinvolge l'équipe guidata dal professor Marschall (Istituto di biometria medica e bioinformatica) ha ora esaminato il genoma umano in modo più dettagliato. Negli studi ora pubblicati sulla rivista scientifica Nature, i genomi raccolti nell'ambito del Progetto 1.000 Genomi sono stati rianalizzati utilizzando tecnologie avanzate, che nel 2015 non erano disponibili.
Il nuovo aspetto: All'epoca del Progetto 1.000 Genomi, il sequenziamento, cioè la determinazione della sequenza di lettere nel genoma umano, si basava in gran parte su brevi segmenti di DNA, che non erano sufficienti per assemblare un genoma completo. I nuovi metodi di sequenziamento cosiddetti long-read consentono ora un'analisi molto più dettagliata dei genomi. Queste tecnologie forniscono le sequenze di segmenti di DNA più lunghi in un unico pezzo, rendendo più facile l'identificazione delle differenze genetiche tra gli individui.
Queste cosiddette varianti genetiche possono presentarsi in varie forme, come differenze di una o più coppie di basi - le lettere - della sequenza del DNA. Tuttavia, possono anche essere più estese, ad esempio quando in alcuni individui vengono cancellati, invertiti, ripetuti o aggiunti segmenti di DNA più lunghi. Questi casi sono definiti anche varianti strutturali e svolgono un ruolo importante nello sviluppo di una serie di malattie genetiche, tra cui sindromi genetiche rare e ancora inspiegabili.
Il pangenoma: La mappatura del genoma umano
Nel 2023, lo Human Pangenome Reference Project (HPRC), a cui ha partecipato anche il professor Marschall, ha pubblicato una bozza di "pangenoma di riferimento", ovvero una mappa della diversità genetica umana, basata su 47 individui. L'obiettivo è quello di sostituire in futuro il genoma di riferimento utilizzato finora con questa bozza. Anche i dati del nuovo studio contribuiranno a questo obiettivo.
Nel primo degli studi ora pubblicati (Schloissnig, Pani, et al.), sono stati sequenziati 1.019 genomi, rendendo questa coorte più di 20 volte più grande dei dati dell'HPRC. Questo nuovo set di dati di riferimento, significativamente più ampio, si rivela particolarmente utile per lo studio delle varianti strutturali che si verificano meno frequentemente nella popolazione. "Disporre di varianti in una coorte diversificata di individui sani è essenziale per comprendere meglio quali varianti nei genomi dei pazienti possono essere la causa delle condizioni di cui soffrono", afferma la professoressa Dagmar Wieczorek (Istituto di genetica umana della HHU), anch'essa coinvolta nello studio.
Anche il secondo studio (Logsdon, Ebert, Audano, Loftus, et al.) amplia le conoscenze esistenti sul genoma umano. Tuttavia, in questo caso l'attenzione non era rivolta al numero di genomi, ma piuttosto a sequenziare i genomi nel modo più completo possibile. 65 campioni, che fanno parte del Progetto 1.000 Genomi, sono stati esaminati con metodi di sequenziamento altamente sofisticati. I ricercatori sono riusciti a ricostruire sequenze genomiche complete (note come "T2T" o "da telomero a telomero") per 1.161 cromosomi (39%). "Questo risultato è particolarmente degno di nota, poiché i cromosomi umani possono contenere centinaia di milioni di coppie di basi e solo pochi anni fa è stata realizzata la prima ricostruzione completa di un genoma individuale", afferma il bioinformatico della HHU, professor Alexander Dilthey (capo del gruppo di ricerca presso l'Istituto di microbiologia medica e igiene ospedaliera), anch'egli coinvolto nello studio.
Inoltre, i genomi completi hanno reso possibile la comprensione di alcune regioni, come i centromeri, che non erano accessibili con i metodi convenzionali. I centromeri sono i punti in cui i due cromatidi si uniscono durante la divisione cellulare - formano la familiare forma a X. La ricerca sul significato e sulle conseguenze delle varianti genetiche nei centromeri è stata finora limitata. Il nuovo studio consente ora di approfondire la loro influenza, ad esempio sui disturbi immunitari e sui tumori.
Il professor Jan Korbel del Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL) di Heidelberg, coautore di entrambi i lavori, ritiene che la pubblicazione simultanea dei due studi sia un particolare successo: "Sebbene il primo studio utilizzi metodi di sequenziamento meno sofisticati, si basa su una coorte molto più ampia, mentre il secondo studio si basa su una coorte più piccola ma utilizza metodi di sequenziamento più avanzati. Questo ci permette di ottenere conoscenze estremamente solide e precise sulla variazione dei nostri genomi".
Una nuova risorsa per la ricerca sul genoma in tutto il mondo
Il professor Marschall sottolinea inoltre che i risultati dei due studi non solo forniscono importanti approfondimenti, ma aumentano anche in modo significativo la quantità di dati disponibili, il che avrà un impatto positivo sulla ricerca a lungo termine. "Questi studi costituiscono una risorsa estesa e rilevante dal punto di vista medico, che può ora essere utilizzata dai ricercatori di tutto il mondo per comprendere meglio i meccanismi mutazionali che determinano la variazione del genoma umano", afferma il professor Marschall. "Questo è un esempio eccezionale di ricerca collaborativa e di scienza aperta, che apre nuove prospettive nella ricerca sul genoma e rappresenta un passo avanti verso una conoscenza più completa del genoma umano. Sono fiducioso che, sulla base di questi importanti risultati, saremo in grado di identificare in futuro molti legami tra varianti genetiche strutturali e rischi di malattia".
I nuovi set di dati sono stati messi a disposizione dei ricercatori di tutto il mondo per essere analizzati e utilizzati.
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Pubblicazione originale
Siegfried Schloissnig, Samarendra Pani, Jana Ebler, Carsten Hain, Vasiliki Tsapalou, Arda Söylev, Patrick Hüther, Hufsah Ashraf, Timofey Prodanov, Mila Asparuhova, ...Tobias Rausch, Tobias Marschall, Jan O. Korbel; "Structural variation in 1,019 diverse humans based on long-read sequencing"; Nature, 2025-7-23
Glennis A. Logsdon, Peter Ebert, Peter A. Audano, Mark Loftus, David Porubsky, Jana Ebler, Feyza Yilmaz, Pille Hallast, Timofey Prodanov, DongAhn Yoo, Carolyn A. Paisie, William T. Harvey, Xuefang Zhao, Gianni V. Martino, Mir Henglin, ...Miriam K. Konkel, Jan O. Korbel, Charles Lee, Christine R. Beck, Evan E. Eichler, Tobias Marschall; "Complex genetic variation in nearly complete human genomes"; Nature, 2025-7-23
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