La proteína del SARS-CoV-2 se ha detectado cortando una vía de inmunidad crítica
Los potentes rayos X del sincrotrón de SLAC revelan que el cableado primario de nuestro sistema inmunitario no parece ser rival para una brutal proteína del SARS-CoV-2
En los últimos dos años, los científicos han estudiado el virus del SARS-CoV-2 con gran detalle, sentando las bases para el desarrollo de vacunas y tratamientos antivirales contra el COVID-19. Ahora, por primera vez, los científicos del Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC del Departamento de Energía han visto una de las interacciones más críticas del virus, que podría ayudar a los investigadores a desarrollar tratamientos más precisos.
Esta imagen muestra la principal proteasa del virus SARS-CoV-2, Mpro, y dos cadenas de una proteína humana, llamada NEMO. Una hebra de NEMO (azul) ha sido cortada por Mpro, y la otra hebra de NEMO (rojo) está en proceso de ser cortada por Mpro. Sin NEMO, el sistema inmunitario es más lento a la hora de responder al aumento de la carga viral o a las nuevas infecciones. Ver cómo Mpro ataca a NEMO a nivel molecular podría inspirar nuevos enfoques terapéuticos.
Greg Stewart/SLAC National Accelerator Laboratory
Esta imagen muestra cómo el Mpro del SARS-CoV-2 reconoce y corta el NEMO basándose en la estructura cristalina determinada mediante un potente haz de rayos X en la línea de haz 12-2 del SSRL.
SLAC National Accelerator Laboratory
El equipo captó el momento en que una proteína del virus, llamada Mpro, corta una proteína protectora, conocida como NEMO, en una persona infectada. Sin NEMO, el sistema inmunitario es más lento a la hora de responder al aumento de la carga viral o a nuevas infecciones. Ver cómo Mpro ataca a NEMO a nivel molecular podría inspirar nuevos enfoques terapéuticos.
Para ver cómo la Mpro corta a la NEMO, los investigadores canalizaron potentes rayos X procedentes de la Fuente de Radiación Sincrotrón Stanford (SSRL) del SLAC sobre muestras cristalizadas del complejo proteico. Los rayos X golpearon las muestras de proteína, revelando el aspecto de Mpro cuando desmantela la función principal de NEMO de ayudar a nuestro sistema inmunitario a comunicarse.
"Vimos que la proteína del virus corta NEMO con la misma facilidad que unas tijeras afiladas atraviesan un papel fino", dijo el coautor principal, Soichi Wakatsuki, profesor de SLAC y Stanford. "Imagina las cosas malas que ocurren cuando las proteínas buenas de nuestro cuerpo empiezan a cortarse en pedazos".
Las imágenes del SSRL muestran la ubicación exacta del corte de NEMO y proporcionan la primera estructura de la Mpro del SARS-CoV-2 unida a una proteína humana.
"Si se pueden bloquear los sitios en los que Mpro se une a NEMO, se puede impedir que este corte se produzca una y otra vez", dijo el científico principal y coautor del SSRL, Irimpan Mathews. "Detener a Mpro podría ralentizar la rapidez con la que el virus se apodera de un organismo". Resolver la estructura cristalina reveló los sitios de unión de Mpro y fue uno de los primeros pasos para detener la proteína".
El equipo de investigación del SLAC, el Laboratorio Nacional Oak Ridge del DOE y otras instituciones publicaron sus resultados en Nature Communications.
Proteger una vía de inmunidad
NEMO forma parte del sistema inmunitario humano conocido como la vía NF-κB. Se puede pensar en NEMO y en la vía NF-κB como si fueran un lector de tarjetas y el cableado en el exterior de la puerta de entrada de un edificio cerrado. Si se cortan los cables del lector de tarjetas, la puerta no se abrirá, lo que significa que una persona (o un activador del sistema inmunitario, como NEMO) queda atrapada fuera, sin poder hacer lo que haya venido a hacer.
La vía NF-κB es una parte crítica de las respuestas inflamatorias protectoras. Cuando NEMO se interrumpe, nuestra respuesta inmunitaria no puede activarse, lo que provoca diversos efectos perjudiciales para nuestro organismo. Las infecciones virales por COVID-19 podrían empeorar si Mpro destruye NEMO, ayudando al virus a evadir nuestras respuestas inmunitarias innatas. Además, un estudio separado realizado por investigadores de instituciones de Alemania descubrió que la pérdida de NEMO por la acción de Mpro podría provocar daños en ciertas células cerebrales, lo que causaría los síntomas neurológicos observados en los pacientes de COVID-19, dijeron los investigadores.
Un fármaco actualmente aprobado para uso de emergencia se dirige a las proteínas Mpro proporcionando a la persona infectada un inhibidor de Mpro. Este tipo de fármaco inhibidor podría reforzarse ahora que se ha observado la localización del corte de NEMO.
"Las estructuras cristalinas de NEMO y Mpro nos proporcionan los objetivos para desarrollar tratamientos que impidan que se produzcan estos cortes", dijo el científico del SLAC y coautor, Mikhail Ali Hameedi. "Aunque los medicamentos antivirales actuales pueden dirigirse a Mpro, ver los detalles moleculares de cómo Mpro ataca a NEMO nos ayudará a desarrollar nuevos tratamientos en el futuro a medida que Mpro mute".
Encontrar formas de mejorar los inhibidores antivirales es especialmente importante en el caso del SARS-CoV-2. Entre los coronavirus -un grupo que incluye los virus originales del SARS-CoV y del MERS-CoV- el Mpro del SARS-CoV-2 es el más eficaz a la hora de adherirse a NEMO y cortarlo. Según los investigadores, la Mpro del SARS-CoV-2 se adhiere a NEMO con más fuerza que sus homólogos de otros coronavirus y podría cortar cientos de otras proteínas críticas en las células humanas del huésped, como las asociadas a los trastornos sanguíneos.
Para predecir lo bien que se une Mpro a NEMO, los investigadores utilizaron el superordenador Summit de la Oak Ridge Leadership Computing Facility. Combinaron simulaciones de dinámica molecular con cinco modelos de aprendizaje automático de una forma novedosa y aplicaron la química cuántica, descubriendo que Mpro tiene probablemente la mayor afinidad de unión en el SARS-CoV-2 en comparación con los otros coronavirus primarios. En estudios anteriores, estas técnicas ayudaron a los científicos a reducir una lista de posibles fármacos inhibidores antivirales.
"Con un conjunto de enfoques computacionales, pudimos predecir los puntos de unión más fuertes entre NEMO y Mpro", dijo la coautora y científica del ORNL Erica Prates. "Creemos que una alta afinidad de unión en estos puntos calientes ayuda a explicar la alta aptitud del virus en los seres humanos".
En el futuro, la industria biomédica podría utilizar el estudio para ayudar a construir mejores fármacos inhibidores y entender cómo otras proteínas podrían verse afectadas por Mpro, dijo Wakatsuki.
"NEMO es sólo la punta del iceberg", dijo. "Ahora podemos estudiar lo que ocurre cuando muchas otras proteínas del organismo son escindidas por Mpro durante la infección".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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