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Cyclooxygenase-2



Cyclooxygenase-2
 
Synonyme

Prostaglandin Synthase-2

EC-Nummer

EC 1.14.99.1

CAS-Nummer

9055-65-6

Kategorie Oxidoreduktase
Substrate Arachidonsäure
Produkte Prostaglandin H2

Die Cyclooxygenase-2 ist eine Unterform der Cyclooxygenasen, welche wiederum zu der großen Familie der Pathogen-Induzierbaren-Oxygenasen (PIOXs) gehören.

Inhaltsverzeichnis

Geschichte der Erforschung

Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine Cyclooxygenase gäbe. 1992 wurde das Gen und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-2 sequenziert. 1996 – 1999 wurde die kristallographische Struktur aufgeklärt, die auf den ersten Blick eine große Ähnlichkeit zu der Cyclooxygenase-1 zeigte. Ab 1999 gab es die ersten Cyclooxygenase-2-selektiven pharmakologischen Wirkstoffe. Seither werden die wesentlichen Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung dieser beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt.[1]

Genetik

Die Cyclooxygenase-2 ist auf dem Chromosom 1q25.2-q25.3 kodiert. Es handelt sich um ein kompaktes Gen (8 kb). Die Transkription des COX-2-Gens ist vielfach induzierbar (im Gegensatz zur Cyclooxygenase-1). Wahrscheinlich vor der Zeit, in der sich die Wirbeltiere entwickelt haben, hat sich ihr Entwicklungsweg durch Genduplikation von der Cyclooxygenase-1 getrennt und ist ihren eigenen evolutionären Weg gegangen.[1]

Struktur

Allgemeine Strukturaspekte sind unter Cyclooxygenasen beschrieben. Die Cyclooxygenase-2 hat 587 Aminosäuren. Für Details sind z. B. die frei zugängliche Datenbank UniProt[2] und die Protein Data Bank[3] gute Quellen.

Vorkommen im Organismus

Cyclooxygenasen sind im Inneren des endoplasmatischen Retikulums, innerhalb der Kernhülle und im Golgiapparat lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser Zellkompartimente an.

Die COX-2 kommt in folgenden Geweben und Organen vor:

Funktion

Neben der für die Cyclooxygenasen allgemeinen Funktion der Bildung von Prostaglandin-H2 aus Arachidonsäure kann die Cyclooxygenase-2 auch sperrigere Substrate wie Endocannabinoide, z.B. Anandamid oder 2-Arachidonylglycerol zu Prostanoiden oxidieren, welche von Isomerasen weiter verstoffwechselt werden.[1] Die Funktion der hierbei entstehenden Metabolite ist noch unbekannt.

Regelung ihrer Aktivität

Folgendes fördert die Expression der COX-2:

Folgendes hemmt die Expression der COX-2:

Bedeutung für Erkrankungen

  • Entzündungen: COX-2 wird bei Entzündungsprozessen vermehrt transkribiert, die damit zusammenhängenden Symptome (Fieber, Schmerz) lassen sich effektiv mit COX-2-Hemmern behandeln, ohne die Nebeneffekte einer Hemmung der Cyclooxygenase-1 (z.B. auf Nieren und Magen).
  • Onkologie: COX-2 wird in einer Vielzahl von malignen Tumoren, und zwar sowohl in den eigentlichen Tumorzellen als auch im umgebenden Stroma, induziert. Die im Tumorgewebe gebildeten Prostaglandine, insbesondere PGE2, können dort sowohl das Tumorstroma (Angiogenese, Immunsuppression etc.) als auch Tumorzellen direkt (Proliferation, Hemmung des programmierten Zelltodes – Apoptose) auf multiple Weise beeinflussen. Daher werden derzeit Hoffnungen auf die präventive oder therapeutische Wirkung von COX-2 Inhibitoren in der Krebsbehandlung insbesondere von Tumoren des Magen-Darm-Traktes gesetzt, welche derzeit in mehreren klinischen Versuchen meist in Kombination mit anderen Therapeutika eingesetzt werden. Einer der, zumindest theoretischen, Vorteile der COX-2 gerichteten Therapie ist, dass sowohl die hochvariablen Tumorzellen, die sehr schnell einer Therapie entweichen können, als auch das relativ invariable Stroma angegriffen werden kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung erniedrigt werden sollte.
  • Neurologie: Die normale Funktion der COX-2 in Hirnneuronen ist unklar, daher weiß man nicht, ob ein Langzeitgebrauch von COX-2-Hemmern einen physiologischen Effekt auf das Gehirn hat. COX-2 wird aber durch viele Stimuli induziert (z. B. durch Hypoxie, exzitatorisch wirkende Toxine, Entzündungen, epileptische Anfälle) und zwar in Astrozyten, Neuronen und Mikroglia. Ob diese Induktion gegen einen Zelltod schützt oder apoptotisch wirkt, ist nicht klar. Möglicherweise beeinflussen die Cyclooxygenasen die Entstehung von Morbus Alzheimer.

Pharmakologische Beeinflussung

COX-2-Hemmer hemmen vor allem die Aktivität der Cyclooxygenase-2. Zu dieser Wirkstoffgruppe gehören Celecoxib (Celebrex®), Rofecoxib (Vioxx®) und Valdecoxib (Bextra®) sowie neuerdings Lumiracoxib (Prexige®).

  • Ob eine selektive COX-2-Inhibition thrombotische Ereignisse fördert (da in den Thrombozyten nur COX-1 vorkommt und dort vor allem das thrombosefördernde Thromboxan-A2 gebildet wird, welches dann über das thrombosehemmende Prostacyclin dominieren würde) ist theoretisch denkbar. Tatsächlich musste Rofecoxib aus diesem Grund 2004 wieder vom Markt genommen werden.
  • Obwohl theoretische Überlegungen und Versuchsergebnisse eine wesentliche Beteiligung der COX-2 an der Angiogenese nahelegen, kann diese bei chronischen Erkrankungen (Rheuma, Krebserkrankungen) wohl nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch COX-2-Hemmer gehemmt werden.[1]

Referenzen

  1. a b c d e f Simmons, D.L. et al. (2004): Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. In: Pharmacol. Rev. Bd. 56, S. 387-437. PMID 15317910
  2. UniProt P35354
  3. PDB COX-2
  4. Plaza, S.M. und Lamson, D.W. (2005): Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. Altern Med Rev 10(1):24-35 (englisch).
 
Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Cyclooxygenase-2 aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
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