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Medikation fürs ungeborene Kind

Neues 3D-Modell der menschlichen Plazentaschranke

10.08.2017

Empa

Das an der Empa entwickelte 3-D-Zellmodell erlaubt es, die Barrierefunktion der menschlichen Platzenta zu untersuchen. Es besteht aus einem Kern aus Bindegewebszellen (hellblau), umgeben von einer Hülle aus Trophoblastzellen (braun).

Einem Empa-Team ist es gelungen, ein neues dreidimensionales Zellmodell der menschlichen Plazentaschranke zu entwickeln. Das «Modellorgan» liefert schnell und zuverlässig neue Erkenntnisse zur Aufnahme von Substanzen wie Nanopartikel über die Plazentaschranke und zu möglichen toxischen Effekten auf das ungeborene Kind. Dieses Wissen kann künftig auch zur Entwicklung neuer Therapieansätze während der Schwangerschaft eingesetzt werden.

Der sich entwickelnde Fötus ist äusserst anfällig auf giftige Stoffe. Schon kleinste Dosen können gravierende Schäden anrichten. Das ungeborene Kind davor zu schützen, ist eine der Aufgaben der Plazenta, eine Barriere, die Giftstoffe «herausfiltert», den Fötus gleichzeitig aber mit den notwendigen Nährstoffen versorgt. Es gibt allerdings in den letzten Jahren immer mehr Belege dafür, dass die Plazentaschranke nicht 100%-ig dicht ist und dass gewisse Nanopartikel die Barriere überwinden können.

Nanopartikel halten in immer mehr Lebensbereiche Einzug. Sie schützen in Sonnencrème vor Sonnenbrand, sorgen dafür, dass Streuwürze nicht verklumpt, machen Regenjacken wasserdicht und sollen künftig Medikamente an den richtigen Ort im Körper transportieren. «Schwangere sind zwar im Moment noch keinen problematischen Mengen an Nanopartikel ausgesetzt, in der Zukunft wäre das aufgrund der immer weiteren Verbreitung der winzigen Teilchen aber durchaus denkbar», meint Tina Bürki aus der Abteilung «Particles-Biology Interactions».

Um eine sichere Entwicklung von Nanopartikeln in verschiedensten Anwendungsbereichen zu ermöglichen, müssen die Aufnahmemechanismen von Nanopartikeln an der Plazentaschranke sowie deren Auswirkungen auf Mutter, Plazenta und Fötus genauer erforscht werden. Grösse, Ladung, chemische Zusammensetzung und Form der Nanopartikel könnten zum Beispiel einen Einfluss darauf haben, ob sie die Plazentaschranke durchdringen können und welche Wege sie dabei nehmen. Diese Forschung steckt allerdings derzeit noch in den Kinderschuhen. Da die Funktion und Struktur der menschlichen Plazenta einzigartig ist, sind Studien an schwangeren Säugetieren problematisch und wenig aussagekräftig. Bisherige Modelle der menschlichen Plazentaschranke sind entweder sehr zeitaufwändig oder stark vereinfacht.

Ein 3D-Modell der menschlichen Plazentaschranke

Gerne nutzt man für solche Untersuchungen eine gespendete Plazenta, die nach der Geburt des Kindes per Kaiserschnitt entnommen wird. Sie wird schnellstmöglich an eine Perfusionsanlage angeschlossen, die das Gewebe mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt. Dieses Gewebemodell ist zwar das genauste, also das klinisch relevanteste Modell, es ist aber technisch auch sehr anspruchsvoll und zeitlich limitiert auf sechs bis acht Stunden Perfusionszeit. Ausserdem kann man mit einer Plazenta zwar testen, ob ein bestimmter Nanopartikel die Plazentaschranke überwindet; welchen Aufnahmeweg die Partikel nehmen, lässt sich in diesem komplexen Organ jedoch kaum untersuchen.

Daher greifen Forscher gerne zu einfachen Zellkulturen und anderen Modellsystemen. Ein einzelner Zelltypus, etwa eine Epithelzelle, wird in einer Kulturschale gezüchtet, vermehrt und eignet sich so hervorragend für verschiedenste Experimente. Allerdings können die Forscher nie sicher sein, dass sich die Zellen in der Petrischale genau so verhalten wie im menschlichen Körper. Das neue Modell, das ein Empa-Team um Tina Bürki Ende letzten Jahres in der Fachzeitschrift «Nanoscale» vorgestellt hat, ist dagegen dreidimensional und besteht aus mehreren Zelltypen. Die Zellen befinden sich hier in einer gewebeähnlichen Umgebung analog zur Plazenta und erlauben Experimente über einen längeren Zeithorizont.

Goldener Testkandidat

Für die Herstellung des Modells verwendeten die Forschenden die «Hanging Drop»-Technologie, die die Firma Insphero AG entwickelt hat. Damit können Modelle ohne «Gerüst» hergestellt werden, das in nachfolgenden Transportversuchen den freien Zugang der Nanopartikel zu den Zellen behindern könnte. Die Zellen werden nicht in eine flache Kulturschale gegeben, sondern in eine spezielle Vorrichtung, in der sich die Zellen in hängenden Tropfen zu kugeligen Mikrogeweben zusammenlagern. Die entstandenen Mikrogewebe verhalten sich der menschlichen Plazenta viel ähnlicher als Zellen, die auf einer starren Kulturplatte kultiviert wurden. Experimente lassen sich an diesem 3D-Modell erheblich schneller durchführen als an der echten Plazenta, was wichtig ist, um die Vielzahl an unterschiedlichen Nanopartikeln untersuchen zu können. Nanopartikel, welche potentielle toxische Auswirkungen oder ein gewünschtes Transportverhalten zeigen, können so effizient vorselektiert werden und die Resultate dann an der echten Plazenta überprüft werden.

In einer zweiten Studie, die das Team vor kurzem in der Fachzeitschrift «Nanomedicine» publiziert hat, hat sich das Modell bereits bewährt. Bürkis Team hat dabei die Aufnahmemechanismen von Goldpartikeln erforscht, die sich für verschiedene medizinische Anwendungen eignen könnten. Das Empa-Team untersuchte Goldpartikel verschiedener Grösse und unterschiedlicher Oberflächenmodifikationen. In Übereinstimmung mit früheren Studien fanden die Forschenden, dass kleinere Goldpartikel die Plazentaschranke eher durchdringen. Ausserdem passierten weniger Partikel die Schranke, wenn diese Polyethylenglykol (PEG) auf der Oberfläche trugen. Das sind kettenförmige Moleküle, die die Teilchen nahezu vollständig umhüllen. In der Medizin wird PEG oft verwendet, um Partikel und andere kleinere Strukturen im Körper «inkognito» reisen zu lassen, damit sie nicht vom Immunsystem erkannt und abgebaut werden. «Es scheint also möglich zu sein, den Transport von Nanopartikel durch die Plazenta über ihre Eigenschaften zu steuern», so Bürki.

Medikamente für Schwangere, ohne das Kind zu belasten

In Zukunft möchten die Empa-Forschenden dieses Modell sogar noch weiterentwickeln. Sie wollen es um eine dynamische Komponente erweitern: Dazu möchten sie die Mikrogewebe zum Beispiel in ein mikrofluides System einbringen, also ein System, das den Blutkreislauf von Mutter und Kind im Körper nachbildet. Ein weiterer Ansatz wäre es, das Modell der Plazenta mit anderen Modellen zu kombinieren. «Zum Beispiel mit dem Modell eines Fötus», meint Bürki. So könnte man auch komplexe Organinteraktionen miteinbeziehen und zum Beispiel herausfinden, ob die Plazenta als Reaktion auf gewisse Nanopartikel Stoffe freisetzt, die den Fötus schädigen.

«Wir wollen mit dieser Forschung die Grundlage für eine schonende, aber dennoch wirksame Nanomedizin während der Schwangerschaft liefern», so Bürki. Kennt man die Transportmechanismen von Nanomaterialien durch die Plazentabarriere genau, so die Hoffnung, dann liessen sich daraus neue Carrier-Systeme für Therapeutika auch für Schwangere entwickeln. Denn auch während der Schwangerschaft müssen viele Frauen Medikamente einnehmen, etwa Epilepsie- oder Diabetes-Patientinnen, aber auch, wenn eine bedrohliche Infektion vorliegt. Dazu müsste man Nano-Carrier wählen, die die Plazentabarriere nicht durchdringen können. Zusätzlich könnte man sie beispielsweise mit «Adressetiketten» versehen, so genannte Targeting-Moleküle, die dafür sorgen, dass der Medikamenten-Shuttle zum richtigen – zum erkrankten – Organ transportiert wird und die Plazenta überhaupt nicht durchdringt. So würde das Medikament dann in erster Linie in der Mutter freigesetzt werden. Die Dosis, die den Fötus oder Embryo erreicht, und somit auch das Risiko für das ungeborene Kind, könnten stark reduziert werden.

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