Identificado um novo "interrutor molecular" para a imunidade congénita
Esta descoberta oferece oportunidades para o desenvolvimento futuro de terapias completamente novas para doenças devastadoras
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Os investigadores descobriram uma cascata de sinalização anteriormente desconhecida que determina o poder de resposta do nosso sistema imunitário inato às infecções virais. Esta descoberta tem amplas implicações para as doenças inflamatórias, o cancro e a neurodegeneração.
Os sensores do sistema imunitário inato - conhecidos como receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) - detectam componentes moleculares específicos de intrusos bacterianos ou virais. Os PRRs transmitem os sinais que resultam na produção de interferões, que, por sua vez, guiam as células imunitárias. No entanto, até à data, o mecanismo exato da forma como estes sinais são transmitidos tem permanecido enigmático.
Num novo estudo, uma equipa internacional de investigadores, liderada pela Dra. Eva Rieser e pelo Professor Henning Walczak da Universidade de Colónia, demonstrou que a enzima ANKIB1 é crucial para o processo de sinalização da imunidade inata. O estudo revela que a ANKIB1 catalisa um tipo altamente específico de modificação molecular denominada K11-ubiquitina, que actua como uma plataforma de acoplamento para montar a maquinaria que ativa os interferões de tipo I e de tipo III, os mensageiros antivirais de primeira linha do organismo. O estudo "Lysine 11-ubiquitination drives Type-I/III Interferon induction by cGAS-STING and Toll-Like Receptors 3 and 4" foi publicado na revista Nature Cell Biology.
A descoberta da investigação resolve um enigma de longa data na imunidade inata e oferece oportunidades para o desenvolvimento futuro de terapias completamente novas para várias doenças devastadoras. Descobrimos que a ANKIB1 decide quando soa o despertador das células imunitárias e, mais importante ainda, qual o volume do alarme", afirma Henning Walczak, Professor de Bioquímica Alexander-von-Humboldt e Diretor do Instituto de Bioquímica I da Faculdade de Medicina da Universidade de Colónia e Investigador Principal do Cluster of Excellence in Aging Research do CECAD e do Cancer Institute da University College London. Com a ubiquitina K63 e a ubiquitina M1, até agora só se conheciam duas letras do código de sinalização da ubiquitina. Com a descoberta da K11-ubiquitina como a terceira letra do alfabeto da ubiquitina, estamos agora um passo decisivo mais perto da decifração do código de sinalização celular da ubiquitina", afirma a Dra. Eva Rieser, bioquímica e imunologista do Instituto de Bioquímica da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade de Colónia.
Em experiências com culturas celulares e modelos animais, os investigadores confirmaram que o eixo de sinalização recentemente descoberto, nomeadamente ANKIB1-K11-Ubiquitina-OPTN-TBK1-IRF3, é crucial para alertar o sistema imunitário para as infecções virais. A equipa descobriu que o ANKIB1 é essencial para combater uma infeção pelo vírus herpes simplex I, o vírus que causa as herpes labial. Na sua ausência, os ratinhos não conseguem produzir o interferão necessário para alertar o sistema imunitário de modo a que este possa combater a infeção. A consequência é drástica: este vírus, que de outra forma seria inofensivo, leva à morte dos ratinhos.
No entanto, o excesso de interferão é responsável por um conjunto de doenças inflamatórias graves. Surpreendentemente, num modelo in vivo de uma dessas interferonopatias, os ratinhos desprovidos de ANKIB1 sobreviveram a uma inflamação que, de outra forma, seria letal. Em conjunto, estes resultados demonstram o papel essencial da ANKIB1 para ambas as respostas de interferão: fisiologicamente necessárias e patológicas.
Reforçar o ataque imunitário contra o cancro
Embora o trabalho se baseie na bioquímica e na imunologia fundamentais, tem também implicações importantes para o cancro, uma vez que esta cascata de sinalização é fundamental para o diálogo entre as células tumorais e as células imunitárias", afirma o Professor Julian Pardo, do Instituto de Investigação em Saúde de Aragão, do CIBERINFEC e da Universidade de Saragoça, Espanha, que colaborou neste estudo. Muitos tumores cooptam a ativação crónica das vias imunes inatas, em particular as desencadeadas pelo cGAS-STING e por diferentes TLRs. Isto cria uma inflamação crónica no ecossistema em que residem as células cancerígenas, de modo que um ataque imunitário eficaz contra o cancro é atenuado ou mesmo impedido.
Ao identificar a ANKIB1 e a K11-ubiquitina que gera como decisivas para a indução de interferão por estes receptores imunitários, este estudo fornece uma nova forma de compreender como as células cancerígenas podem ajustar estas vias em seu benefício e, mais importante, como este equilíbrio pode ser reposto terapeuticamente. A modulação da atividade do ANKIB1 poderia, em princípio, ajudar a "reeducar" a paisagem imunitária no interior dos tumores, quer aumentando as respostas de interferão para apoiar a imunoterapia, quer restringindo a inflamação excessiva que alimenta a exaustão imunitária e os danos nos tecidos.
Um novo ponto de entrada nas doenças neurológicas inflamatórias
Além disso, a ativação crónica e de baixo grau dos sensores da imunidade inata no cérebro surgiu como um tema comum nas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, em que a sinalização do interferão demonstrou contribuir para a neuroinflamação e a perda neuronal. Ao definir o ANKIB1 como o facilitador destas vias de interferão, o estudo oferece um quadro concetual para dissecar a forma como a sinalização inflamatória é sincronizada no cérebro e lança luz sobre a forma como a produção aberrante de interferão pode resultar em neurodegeneração.
Este nível de resolução mecanicista, que vai até ao tipo exato de cadeia de ubiquitina e à enzima que a gera, é o que transforma uma cascata imunitária complexa num processo concreto e passível de ser tratado com medicamentos", explica Walczak. Esta descoberta pode, por conseguinte, conduzir a futuras terapias e práticas clínicas para uma série de doenças. Em vez de suprimir globalmente o sistema imunitário, o que levaria a uma paragem de todas as defesas essenciais do hospedeiro, a inibição da atividade catalítica da ANKIB1 ou a promoção da sua degradação seria suficiente para tratar as doenças auto-inflamatórias e imunitárias provocadas pelo interferão. Ao mesmo tempo, o aumento transitório da atividade da ANKIB1 ou a estabilização da K11-ubiquitina poderiam ser utilizados em situações em que se pretende uma imunidade antiviral ou antitumoral mais forte.
Este trabalho é o resultado de uma estreita colaboração com os grupos do Professor Julian Pardo e do Professor Antonio Alcamí do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, do Conselho Superior de Investigações Científicas (CSIC), em Madrid, Espanha, e do Professor Brian Ferguson da Universidade de Cambridge, Reino Unido, que contribuíram com modelos de infeção in vivo e in vitro e com conhecimentos virológicos.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Alexis Betrancourt, M. Talha Cinko, Ana Beatriz Varanda, Maykel Arias, Iratxe Uranga-Murillo, Natacha Peña, Lucia-Maria Kaps, Long Fung Chau, Bianca Buratti, Johannes Brägelmann, Diego de Miguel, Kerstin Becker, Ramona Casper, Rocio Martin, Antonio Alcami, Brian J. Ferguson, Julian Pardo, Eva Rieser, Henning Walczak; "Lysine-11 ubiquitination drives type-I/III interferon induction by cGAS–STING and Toll-like receptors 3 and 4"; Nature Cell Biology, 2026-3-6
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