Como é que as bactérias tricotam o seu manto de açúcar: uma nova abordagem para combater a resistência?
Os investigadores utilizam a microscopia crioelectrónica para visualizar um importante canal de transporte bacteriano
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A maioria das bactérias, incluindo muitos agentes patogénicos bacterianos, estão rodeadas por uma camada protetora exterior de moléculas de açúcar, conhecida como cápsula. Esta protege as bactérias das influências ambientais, mas também serve como uma espécie de capa de invisibilidade, permitindo-lhes escapar aos fagócitos do nosso sistema imunitário. Pela primeira vez, os biólogos estruturais do Centro Helmholtz de Investigação de Infecções (HZI) visualizaram, através de microscopia crioelectrónica, o complexo central de proteínas Wza-Wzc, através do qual as moléculas de açúcar passam do interior da célula bacteriana para o exterior, em três dimensões ao nível atómico. As suas investigações mostram também como se forma o canal e quais os intervenientes moleculares envolvidos no transporte ativo das moléculas de açúcar através do canal. Os investigadores esperam que o seu estudo ajude a identificar estruturas-alvo para potenciais medicamentos que possam inibir ou impedir completamente a formação da cápsula bacteriana no futuro. Isto também tornaria estes agentes patogénicos bacterianos vulneráveis ao ataque do sistema imunitário. O estudo foi realizado em colaboração com investigadores do Centro de Biologia de Sistemas Estruturais (CSSB) em Hamburgo e foi agora publicado na revista Nature Communications.
Vista em corte transversal da estrutura crio-EM do transportador de CPS Wza-Wzc.
© HZI/Biao Yuan
"Dirk Heinz, chefe do departamento de "Biologia Estrutural Molecular" do HZI, afirma: "Muitas bactérias não estão nuas, mas sim bem embaladas - com uma cápsula protetora feita de uma densa rede de moléculas de açúcar que as protege de influências ambientais externas, como a desidratação. "Esta cápsula tem outra vantagem para os agentes patogénicos bacterianos: funciona como um manto de invisibilidade. Isto porque as moléculas de açúcar altamente variáveis e interligadas da cápsula bacteriana dificultam o seu reconhecimento pelas nossas células imunitárias".
Num contexto de crescente resistência aos antibióticos, o HZI está também a trabalhar intensamente na investigação de novas substâncias activas contra os agentes patogénicos bacterianos. E se soubéssemos mais sobre como e onde é tricotado o manto de açúcar das bactérias? "Seria um ponto de partida ideal para desenvolver substâncias activas que pudessem impedir ou, pelo menos, travar a formação da cápsula bacteriana. Isto revelaria as estruturas subjacentes da bactéria, que as nossas células imunitárias poderiam então atacar mais eficazmente", explica o Dr. Biao Yuan, cientista do grupo de investigação HZI de Dirk Heinz e primeiro autor do estudo.
Sabe-se que um complexo proteico chamado Wza-Wzc desempenha um papel fundamental na produção da cápsula nas chamadas bactérias Gram-negativas, que incluem muitos agentes patogénicos. No entanto, o aspeto exato deste complexo e a forma como as moléculas de açúcar são transportadas do interior da bactéria para o exterior não eram ainda claros. Agora, os biólogos estruturais do HZI conseguiram esclarecer este facto com o seu estudo.
Para a sua investigação, os cientistas utilizaram a chamada microscopia crioelectrónica. Esta técnica permite a criação de imagens reais da estrutura tridimensional das proteínas com elevada resolução espacial. As investigações foram realizadas com a bactéria Escherichia coli K-12, uma estirpe de laboratório não patogénica da bactéria intestinal E. coli, que pertence às bactérias Gram-negativas. As bactérias Gram-negativas têm uma membrana celular que envolve o interior da célula e uma membrana externa adicional por cima. No exterior, encontra-se a cápsula bacteriana protetora, constituída por moléculas de açúcar, que está intimamente ligada à membrana exterior. As moléculas de açúcar formadas no interior da célula têm, portanto, de atravessar a membrana celular e a membrana exterior para sair.
"Descobrimos que a proteína Wzc, que está posicionada como um octâmero em forma de anel no interior da membrana celular, efectua uma espécie de movimento de busca desencadeado por um processo bioquímico. Estende um braço molecular e, desta forma, entra em contacto com a proteína Wza, que também é constituída por oito unidades e está localizada na parte superior da membrana externa", explica Biao Yuan. "Formam então um canal de transporte contínuo através do qual as moléculas de açúcar, com a ajuda de outra proteína, a Wzy polimerase, passam do interior da bactéria para o exterior, onde formam a cápsula." O manto de açúcar da bactéria é assim tricotado com a ajuda do sistema de transporte Wza-Wzc-Wzy, que funciona como uma espécie de tear molecular. No interior, as moléculas de açúcar enredam-se umas nas outras e saem pelo outro lado, onde passam a fazer parte do manto da invisibilidade.
"O nosso estudo permitiu-nos gerar, pela primeira vez, imagens reais em 3D do canal de transporte Wza-Wzc. Conseguimos assim provar de forma conclusiva a sua existência anteriormente postulada", afirma Dirk Heinz. "Além disso, identificámos blocos de construção moleculares que são essenciais para a sua formação e função". Os investigadores também encontraram provas iniciais de quais os intervenientes moleculares envolvidos no transporte ativo de moléculas de açúcar através do canal. Em estudos futuros, a equipa de investigação planeia investigar mais detalhadamente o canal de transporte Wza-Wzc e os seus parceiros moleculares funcionais. O seu objetivo é identificar possíveis estruturas-alvo para substâncias activas que possam ser usadas para privar as bactérias dos seus materiais de tricotar para produzir o seu manto protetor de invisibilidade.
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