Uma ferramenta de reparação do ADN avariada acelera o envelhecimento
Potencial para o desenvolvimento de terapias
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Se os danos graves no ADN não forem reparados, as consequências para a saúde das células e dos tecidos são dramáticas. Um estudo conduzido por investigadores da Universidade Goethe de Frankfurt, que faz parte da Aliança Universitária do Reno-Meno, mostra que a falha de uma enzima chave de reparação do ADN chamada SPRTN não só resulta em danos genéticos, como também desencadeia respostas inflamatórias crónicas que aceleram o envelhecimento e conduzem a anomalias no desenvolvimento. Os resultados lançam luz sobre a doença hereditária rara síndrome de Ruijs-Aalfs e podem abrir novas vias para a intervenção terapêutica.
Embora o ADN se encontre firmemente empacotado e protegido no núcleo da célula, está constantemente ameaçado por danos causados por processos metabólicos normais ou por factores de stress externos, como radiações ou substâncias químicas. Para contrariar esta situação, as células recorrem a uma rede elaborada de mecanismos de reparação. Quando estes sistemas falham, os danos no ADN podem acumular-se, prejudicar a função celular e contribuir para o cancro, o envelhecimento e as doenças degenerativas.
Uma forma particularmente grave de lesão do ADN são as chamadas ligações cruzadas ADN-proteínas (DPC), em que as proteínas se ligam ao ADN. As DPC podem resultar do consumo de álcool, da exposição a substâncias como o formaldeído ou outros aldeídos, ou de erros cometidos por enzimas envolvidas na replicação e reparação do ADN. Uma vez que as DPCs podem causar erros graves durante a divisão celular, ao paralisarem a replicação do ADN, as ligações cruzadas ADN-proteína representam uma séria ameaça à integridade do genoma.
A enzima SPRTN remove os DPCs clivando as ligações cruzadas ADN-proteína. O mau funcionamento da SPRTN, por exemplo, como resultado de mutações, pode predispor os indivíduos a desenvolver deformações ósseas e cancro do fígado na adolescência. Esta doença genética rara é conhecida como síndroma de Ruijs-Aalfs. O seu mecanismo subjacente continua a ser mal compreendido e não existem terapias específicas.
Ivan Šikić, do Instituto de Bioquímica II da Universidade Goethe, demonstrou que a perda de uma enzima SPRTN funcional não conduz apenas à acumulação de ADN danificado no núcleo da célula. Utilizando experiências de cultura de células e ratos geneticamente modificados, descobriram que, além disso, o ADN do núcleo também se infiltra no interior da célula, o citoplasma.
O ADN no citoplasma é reconhecido pela célula como um sinal de perigo, uma vez que esse ADN provém normalmente de vírus ou bactérias invasores ou de transformações malignas. Por conseguinte, o ADN citoplasmático ativa os mecanismos de defesa da célula, iniciando a chamada via de sinalização cGAS-STING. Além disso, a célula liberta substâncias mensageiras que atraem as células imunitárias, conduzindo a uma inflamação crónica.
A equipa de investigação liderada por Frankfurt observou que esta resposta inflamatória crónica é especialmente pronunciada nos embriões de ratinho e persiste na idade adulta, particularmente nos pulmões e no fígado. Como resultado, os ratinhos morriam precocemente ou apresentavam sinais de envelhecimento prematuro semelhantes aos observados em pessoas com a síndrome de Ruijs-Aalfs. O bloqueio da resposta imunitária relevante aliviou muitos dos sintomas.
"As ligações cruzadas entre o ADN e as proteínas não reparadas têm consequências sistémicas mais vastas", explica Šikić. "Não só comprometem a estabilidade do genoma, como também conduzem a uma inflamação crónica que pode influenciar significativamente o tempo de vida."
O médico e biólogo molecular vê potencial para o desenvolvimento de terapias: "Para além da síndrome de Ruijs-Aalfs, existem outras doenças genéticas raras em que as ligações cruzadas entre o ADN e as proteínas desempenham um papel importante. Com o nosso trabalho, lançámos uma base importante para futuras abordagens terapêuticas também para estas doenças. Ao estudar os mecanismos subjacentes a estas doenças raras, descobrimos uma nova ligação entre os danos no ADN, as respostas inflamatórias e o tempo de vida de um organismo. Isto também contribui para a compreensão da biologia do envelhecimento".
Os parceiros do projeto de investigação incluíram a Universidade Goethe e a Universidade Johannes Gutenberg de Mainz (Instituto de Biologia Molecular/Professora Petra Beli e Instituto de Medicina Transfusional/Professora Daniela Krause) no âmbito da aliança das Universidades do Reno-Meno (RMU), o Consórcio Alemão para a Investigação Translacional do Cancro (DKTK), o Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ), a EPFL de Lausanne, a Charité de Berlim e as Universidades de Colónia e Split (Croácia).
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Ines Tomaskovic, Cristian Prieto-Garcia, Maria Boskovic, Mateo Glumac, Tsung-Lin Tsai, Thorsten Mosler, Rubina Kazi, Rajeshwari Rathore, ... Daniela S. Krause, Michael Potente, Stamatis Papathanasiou, Janos Terzic, Ivan Dikic; "DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality"; Science, Volume 391
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