Reforço da defesa imunitária contra o cancro

Há cerca de 130 anos, o médico americano William Coley injectou diretamente no tumor de um doente terminal com cancro um cocktail letal de bactérias. O doente desenvolveu uma febre alta e, milagrosamente, o tumor regrediu completamente. Nascia a imunoterapia contra o cancro - a utilização do sistema imunitário para combater o cancro.

Amigo ou inimigo?

O nosso sistema imunitário oferece-nos uma proteção abrangente contra muitas substâncias estranhas, bactérias, vírus e células danificadas. O princípio de funcionamento é simples: distingue o "próprio" do "estranho", ou seja, entre "saudável" e "doente". Esta tarefa é executada por glóbulos brancos especiais chamados células T. Infelizmente, as células cancerígenas escapam muitas vezes a esta rede. No entanto, existem células T especializadas, conhecidas como células T citotóxicas ou células T killer, que reconhecem estruturas específicas do cancro nas células malignas com receptores altamente sensíveis e desencadeiam a sua morte.

Como as células cancerígenas enganam o sistema imunitário

Infelizmente, as células cancerígenas desenvolveram uma série de estratégias para escapar às células T killer e, consequentemente, ao nosso sistema imunitário. Por um lado, as células malignas podem camuflar-se como células saudáveis, adaptando as estruturas típicas do cancro à sua superfície. Por outro lado, podem abrandar o sistema imunitário, desactivando as células T. Para isso, libertam certas substâncias sinalizadoras, como as prostaglandinas, ou produtos metabólicos, como o lactato, que travam a atividade das células T. As células cancerosas podem também abrandar completamente a resposta imunitária, activando os pontos de controlo imunitário nas células T, que normalmente impedem uma reação excessiva do sistema imunitário - uma reação autoimune. As imunoterapias modernas visam contrariar estes mecanismos e reativar o sistema imunitário.

Libertar os "travões" protectores do cancro

As imunoterapias com inibidores dos pontos de controlo libertam os "travões" protectores do cancro no sistema imunitário e já estão a ser utilizadas para tratar muitos tipos de tumores, como o melanoma, o cancro do pulmão, do cólon e da mama. Infelizmente, apenas beneficiam um subgrupo de doentes e é frequente o aparecimento de resistência. Estudos pré-clínicos demonstraram que a combinação de inibidores do ponto de controlo com bloqueadores da enzima imunomoduladora indoleamina 2,3 dioxigenase 1 (IDO1) melhora significativamente a eficácia. A IDO1 está pouco presente nos tecidos normais, mas é abundante em muitos tumores, onde converte o aminoácido triptofano em quinurenina. Esta alteração metabólica suprime a resposta imunitária, reduzindo o número e a atividade das células T assassinas.

Teste inovador identifica novas substâncias activas

Na procura de novos inibidores da IDO1, a equipa dirigida por Herbert Waldmann e Slava Ziegler desenvolveu um novo ensaio baseado em células que quantifica a atividade da IDO1 medindo a conversão do triptofano em quinurenina nas células em cultura. O rastreio de uma biblioteca de mais de 150 000 compostos produziu vários inibidores altamente potentes com mecanismos diversos, incluindo muitos inibidores diretos da IDO1. Entretanto, um ensaio de Fase 3, em fase avançada, que envolveu milhares de doentes, não mostrou qualquer benefício clínico da combinação de inibidores dos pontos de controlo com inibidores convencionais da IDO.

A IDO1 recebe o "beijo da morte" celular

O fracasso do ensaio não é totalmente compreendido, mas uma explicação plausível é que a IDO1 pode exercer o seu efeito promotor de cancro mesmo quando inibida, simplesmente pela sua presença. Os investigadores descobriram que muitos dos inibidores conhecidos da IDO1 aumentam, na realidade, a quantidade de proteína IDO1, o que aumentaria ainda mais a proteção dos tumores. No seu estudo atual, os investigadores de Dortmund identificaram uma nova classe de moléculas - iDegs (degradadores de IDO1) - que contornam este problema degradando especificamente a IDO1. Juntamente com investigadores de Viena, conseguiram elucidar o modo de ação único dos iDegs: a ligação à IDO1 induz uma alteração conformacional que marca a enzima com ubiquitina, o "beijo da morte" da célula. A IDO1 ubiquitinada é então reconhecida pela E3 ligase ^CRL2KLHDC3, que a encaminha para o proteasoma para degradação.

Uma nova esperança?

"Os degradadores de IDO1 que descobrimos actuam eliminando a proteína em vez de a inibirem simplesmente. Este mecanismo único pode ultrapassar as limitações dos anteriores inibidores da IDO1 e abrir novas vias para melhorar a imunoterapia baseada nos pontos de controlo", sublinha Waldmann. Numa outra publicação, os cientistas conseguiram demonstrar que os iDegs inibem o crescimento tumoral em ratinhos com tumores SKOV-3, levando a uma sobrevivência prolongada.

E o potencial dos inibidores da IDO1 pode muito bem ser maior do que se pensava anteriormente: Os estudos mais recentes sugerem que a modulação da IDO1 pode também beneficiar doenças ligadas ao vírus Epstein-Barr, bem como a doença de Alzheimer. Apesar dos reveses anteriores, o interesse pelos moduladores IDO continua a ser muito elevado: estão atualmente em curso dez estudos clínicos activos com IDO-1, estando outros três em preparação.