Os medicamentos comuns podem influenciar os resultados da terapia CRISPR e o tratamento de precisão do cancro
O atlas de medicamentos em grande escala revela novos moduladores da edição do genoma e potenciais estratégias terapêuticas para cancros com deficiência de reparação do ADN
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Num novo estudo, cientistas do Instituto Max Planck de Antropologia Evolutiva, em Leipzig, analisaram o impacto de mais de 2000 medicamentos clinicamente aprovados na reparação do ADN e nos resultados da edição do genoma CRISPR. Descobriram compostos que podem ser utilizados para melhorar a edição do genoma, moléculas que matam seletivamente células cancerígenas em cultura e identificaram ainda novos papéis na reparação do ADN para duas proteínas.
As quebras de cadeia dupla de ADN são lesões cruciais no genoma que podem ser reparadas de várias formas. Alguns processos de reparação actuam rapidamente e introduzem mutações adicionais no local da lesão, enquanto outros demoram mais tempo mas permitem uma correção precisa. Estas vias podem ser exploradas na edição do genoma para introduzir mutações nas células humanas. Isto implica cortar o ADN num local específico do genoma utilizando uma tesoura genética CRISPR-Cas programável. A quebra resultante deve ser reparada pelas células para que estas sobrevivam, e os investigadores podem fornecer um modelo de ADN com a mutação desejada. A eficiência com que esta mutação é incorporada depende em grande parte da atividade da via de reparação, o que exige ferramentas para inibir as vias concorrentes e aumentar a eficiência do resultado desejado.
Uma equipa de cientistas do Instituto Max Planck de Antropologia Evolutiva investigou os efeitos dos medicamentos aprovados pela FDA na seleção das vias de reparação do ADN. "Compreender a forma como os medicamentos do quotidiano interagem com os tratamentos baseados em CRISPR será cada vez mais importante à medida que estas terapias entram em uso clínico no mundo real", afirma Dominik Macak, um dos principais autores do estudo. Com a primeira terapia genética CRISPR aprovada nos EUA, Reino Unido e UE no final de 2023, os pacientes que recebem esses tratamentos também podem estar a tomar medicamentos comuns para infecções ou doenças crónicas. Alguns desses medicamentos de rotina podem influenciar os processos celulares, como o reparo do DNA, que podem, por sua vez, afetar o funcionamento de uma terapia ou a segurança de seu desempenho.
Mais de 2.000 fármacos testados
Os cientistas criaram um atlas abrangente que mostra como os medicamentos clinicamente aprovados afectam a forma como as células humanas reparam o ADN danificado. Eles testaram mais de 7.000 condições de drogas para determinar como cada composto altera a escolha do reparo do DNA após um corte CRISPR direcionado. "Prevemos que este catálogo servirá como um recurso valioso para clínicos e investigadores que trabalham em modelação de doenças, terapia genética e oncologia", acrescenta o coautor Philipp Kanis.
Descobertos novos intervenientes na regulação da reparação do ADN
A equipa encontrou vários produtos farmacêuticos que podem influenciar as principais vias de reparação. Utilizando os dados do rastreio, exploraram ainda mais os alvos de fármacos anteriormente não reconhecidos que influenciam mais fortemente os resultados da reparação. Nomeadamente, descobriram novos papéis na reparação do ADN para duas proteínas que não estavam anteriormente associadas à edição do genoma. Estas proteínas são o recetor de estrogénio 2 (ESR2) e a aldeído oxidase 1 (AOX1). A inibição específica da ESR2 pode aumentar a eficiência de edições precisas até quatro vezes, enquanto os medicamentos que inibem a AOX1 podem ser utilizados para matar células cancerígenas em cultura, que não possuem uma via de reparação - uma condição que se aplica a muitas células cancerígenas. "O nosso estudo identifica vários medicamentos aprovados como candidatos promissores para o tratamento de cancros com deficiências na reparação do ADN, oferecendo potenciais opções para além das terapias actuais", afirma Stephan Riesenberg, investigador principal do projeto. "No entanto, é necessária investigação adicional para validar se as nossas descobertas, obtidas a partir de experiências com células em cultura, se traduziriam efetivamente numa utilização médica no mundo real."
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