Fermare le proteine tumorali prima ancora che si formino?
Una nuova "gomma molecolare" distrugge il modello genetico della proteina cancerogena NRAS e innesca cambiamenti sorprendenti nelle cellule tumorali
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Molte delle forme più letali di cancro sono causate da una mutazione patologica della proteina RAS. Tuttavia, ad oggi, non è stato ancora individuato alcun trattamento efficace contro questa proteina cancerogena. Un nuovo approccio di ricerca mira a impedire la formazione della proteina fin dall'inizio, distruggendone il modello genetico: l'mRNA. Basandosi su questa strategia, il gruppo di ricerca guidato da Peng Wu presso l'Istituto Max Planck di Fisiologia Molecolare ha ora sviluppato un nuovo tipo di "cancellatore molecolare" che prende di mira l'mRNA della proteina cancerosa NRAS.
La proteina RAS è patologicamente alterata in un'ampia gamma di tumori: è responsabile di circa il 40% dei casi di tumore del colon-retto e di oltre il 90% dei casi di tumore al pancreas, il più letale tra tutti i tumori. Un nuovo farmaco mirato alla RAS rappresenterebbe una vera e propria svolta nella terapia antitumorale. Tuttavia, la RAS è stata a lungo considerata non trattabile con farmaci perché è molto difficile da colpire utilizzando i comuni approcci farmaceutici. E sebbene il primo farmaco RAS per il trattamento del cancro ai polmoni sia stato approvato nel 2021, lo sviluppo di ulteriori farmaci rimane complesso e costoso. Nuove strategie alternative potrebbero fornire una soluzione in questo caso.
L'RNA del cancro nel mirino
Un team di ricerca americano, in collaborazione con i ricercatori dell'MPI di Dortmund, ha recentemente sviluppato un approccio alternativo promettente alla terapia antitumorale.
Il concetto alla base è ingegnoso: invece di disattivare la proteina cancerosa stessa, se ne blocca la produzione. Ciò si ottiene utilizzando una molecola chimerica appositamente progettata (RIBOTAC), che si lega all'RNA patogeno a un'estremità e presenta un "gancio" chimico all'altra. Questo gancio cattura gli enzimi che degradano l'RNA, i quali scompongono l'RNA legato e impediscono così la produzione della proteina.
Risultati inaspettati
Basandosi su questo nuovo concetto, il team di Peng Wu ha ora sviluppato un nuovo RIBOTAC che prende di mira l’mRNA della proteina cancerosa NRAS. Sebbene sia stato dimostrato che il RIBOTAC degrada l’mRNA, i ricercatori non sono riusciti a rilevare alcuna differenza significativa nella quantità totale della proteina. Si sospetta che sia stata eliminata solo una sottocategoria di NRAS, presente in piccole quantità. Ma è proprio qui che è arrivata la sorpresa: nonostante l’impatto minimo sulla quantità totale di proteina, le cellule tumorali trattate hanno cambiato radicalmente aspetto.
Il dogma fondamentale della ricerca farmacologica messo in discussione
«Le molecole hanno lasciato un'impronta biologica che non corrisponde a nessuna classe conosciuta di sostanze attive», spiega Peng Wu. «Questo suggerisce che stiamo prendendo di mira vie di segnalazione o meccanismi completamente nuovi». Con le loro scoperte, i ricercatori stanno mettendo in discussione un dogma fondamentale della ricerca farmacologica: fino ad ora si presumeva che un effetto terapeutico potesse essere ottenuto solo se una parte significativa dell’RNA o della proteina bersaglio fosse stata influenzata (ad es. inibizione, attivazione o degradazione). In questo studio, tuttavia, la rimozione anche di una minuscola frazione di RNA (<1%) ha provocato cambiamenti cellulari estesi.
In futuro, il team intende decifrare i meccanismi influenzati dal RIBOTAC e vuole indagare in che modo tale influenza agisce sulle cellule tumorali. Allo stesso tempo, la chimica e la strategia di legame saranno ulteriormente ottimizzate per produrre “cancellatori molecolari” di nuova generazione migliorati.
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