Identificato un nuovo "interruttore molecolare" per l'immunità innata

I sensori immunitari innati - noti come recettori di riconoscimento del modello (PRR) - rilevano componenti molecolari specifici degli intrusi batterici o virali. I PRR inoltrano i segnali che portano alla produzione di interferoni, che a loro volta guidano le cellule immunitarie. Tuttavia, finora il meccanismo preciso di trasmissione di questi segnali è rimasto enigmatico.

In un nuovo studio, un team internazionale di ricercatori guidati dalla dottoressa Eva Rieser e dal professor Henning Walczak dell'Università di Colonia ha dimostrato che l'enzima ANKIB1 è fondamentale per il processo di segnalazione immunitaria innata. Lo studio rivela che ANKIB1 catalizza un tipo altamente specifico di modifica molecolare chiamata K11-ubiquitina, che agisce come piattaforma di aggancio per assemblare il macchinario che attiva gli interferoni di tipo I e III, i messaggeri antivirali di prima linea dell'organismo. Lo studio "Lysine 11-ubiquitination drives Type-I/III Interferon induction by cGAS-STING and Toll-Like Receptors 3 and 4" è stato pubblicato su Nature Cell Biology.

La ricerca risolve un enigma di lunga data nell'immunità innata e offre opportunità per lo sviluppo futuro di terapie completamente nuove per varie malattie devastanti. Abbiamo scoperto che ANKIB1 decide quando suona la sveglia per le cellule immunitarie e, soprattutto, quanto forte sarà questo campanello d'allarme", afferma Henning Walczak, professore di biochimica Alexander-von-Humboldt e direttore dell'Istituto di biochimica I della Facoltà di medicina dell'Università di Colonia, nonché ricercatore principale presso il Cluster of Excellence in Aging Research del CECAD e il Cancer Institute dell'University College London. Con la K63- e la M1-ubiquitina, finora si conoscevano solo due lettere del codice di segnalazione dell'ubiquitina. Con la scoperta della K11-ubiquitina come terza lettera dell'alfabeto dell'ubiquitina, siamo ora a un passo decisivo verso la decifrazione del codice di segnalazione cellulare dell'ubiquitina", afferma la dott.ssa Eva Rieser, biochimica e immunologa presso l'Istituto di Biochimica della Facoltà di Scienze Matematiche e Naturali dell'Università di Colonia.

In esperimenti condotti su colture cellulari e modelli animali, i ricercatori hanno confermato che l'asse di segnalazione appena scoperto, ovvero ANKIB1-K11-Ubiquitina-OPTN-TBK1-IRF3, è fondamentale per allertare il sistema immunitario in caso di infezioni virali. Il team ha scoperto che ANKIB1 è essenziale per combattere un'infezione da herpes simplex virus I, il virus che causa l'herpes labiale. In sua assenza, i topi non sono in grado di produrre l'interferone necessario per allertare il sistema immunitario e combattere l'infezione. La conseguenza è drastica: questo virus, altrimenti piuttosto innocuo, porta alla morte dei topi.

Tuttavia, un eccesso di interferone è responsabile di una serie di gravi malattie infiammatorie. È sorprendente che in un modello in vivo di una di queste interferonopatie, i topi privi di ANKIB1 siano sopravvissuti a un'infiammazione altrimenti letale. L'insieme di questi risultati dimostra il ruolo essenziale di ANKIB1 sia per le risposte all'interferone fisiologicamente necessarie che per quelle patologiche.

Potenziare l'attacco immunitario contro il cancro

Sebbene il lavoro sia basato sulla biochimica e l'immunologia fondamentali, ha anche importanti implicazioni per il cancro, in quanto questa cascata di segnalazione è centrale nel dialogo tra tumore e cellule immunitarie", afferma il professor Julian Pardo dell'Istituto di Ricerca Sanitaria di Aragona, del CIBERINFEC e dell'Università di Saragozza, in Spagna, collaboratore di questo studio. Molti tumori cooptano l'attivazione cronica delle vie immunitarie innate, in particolare quelle innescate da cGAS-STING e da diversi TLR. Ciò crea un'infiammazione cronica nell'ecosistema in cui risiedono le cellule tumorali, in modo tale che un attacco immunitario efficace contro il tumore viene smorzato o addirittura impedito.

Individuando ANKIB1 e l'ubiquitina K11 che genera come determinanti per l'induzione dell'interferone da parte di questi recettori immunitari, questo studio fornisce una nuova chiave di lettura per capire come le cellule tumorali possano sintonizzare queste vie a loro vantaggio e, soprattutto, come questo equilibrio possa essere ristabilito terapeuticamente. La modulazione dell'attività di ANKIB1 potrebbe, in linea di principio, contribuire a 'rieducare' il paesaggio immunitario all'interno dei tumori, sia potenziando le risposte dell'interferone a sostegno dell'immunoterapia, sia frenando l'infiammazione eccessiva che alimenta l'esaurimento immunitario e il danno tissutale.

Un nuovo punto di ingresso nelle malattie neurologiche infiammatorie

L'attivazione cronica e di basso livello dei sensori immunitari innati nel cervello è emersa come un tema comune nei disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, dove è stato dimostrato che la segnalazione dell'interferone contribuisce alla neuroinfiammazione e alla perdita di neuroni. Definendo ANKIB1 come abilitatore di questi percorsi interferonici, lo studio offre un quadro concettuale per analizzare il modo in cui la segnalazione infiammatoria è sincronizzata nel cervello e getta luce sul modo in cui la produzione aberrante di interferone può portare alla neurodegenerazione.

Questo livello di risoluzione meccanicistica, fino all'esatto tipo di catena di ubiquitina e all'enzima che la genera, è ciò che trasforma una complessa cascata immunitaria in un processo concreto e farmacologico", spiega Walczak. Questa scoperta potrebbe quindi portare a future terapie e pratiche cliniche per una serie di malattie. Piuttosto che sopprimere globalmente il sistema immunitario, che porterebbe all'arresto di tutte le difese essenziali dell'ospite, l'inibizione dell'attività catalitica di ANKIB1 o la promozione della sua degradazione sarebbero sufficienti per trattare le condizioni auto-infiammatorie e immunitarie guidate dall'interferone. Allo stesso tempo, il potenziamento transitorio dell'attività di ANKIB1 o la stabilizzazione della K11-ubiquitina potrebbero essere impiegati in contesti in cui si desidera una maggiore immunità antivirale o antitumorale.

Questo lavoro è il risultato di una stretta collaborazione con i gruppi del professor Julian Pardo e del professor Antonio Alcamí del Centro di Biologia Molecolare Severo Ochoa del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CSIC) di Madrid, Spagna, e del professor Brian Ferguson dell'Università di Cambridge, Regno Unito, che hanno contribuito con modelli di infezione in vivo e in vitro e con competenze virologiche fondamentali.