Uno strumento di riparazione del DNA rotto accelera l'invecchiamento
Potenziale per lo sviluppo di terapie
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Se un grave danno al DNA non viene riparato, le conseguenze per la salute di cellule e tessuti sono drammatiche. Uno studio guidato da ricercatori della Goethe University di Francoforte, parte dell'Alleanza Universitaria Reno-Meno, dimostra che il malfunzionamento di un enzima chiave per la riparazione del DNA, chiamato SPRTN, non solo provoca danni genetici, ma innesca anche risposte infiammatorie croniche che accelerano l'invecchiamento e portano ad anomalie nello sviluppo. I risultati fanno luce sulla rara malattia ereditaria della sindrome di Ruijs-Aalfs e potrebbero aprire nuove strade per un intervento terapeutico.
Sebbene il DNA sia strettamente impacchettato e protetto all'interno del nucleo cellulare, è costantemente minacciato da danni derivanti dai normali processi metabolici o da fattori di stress esterni come radiazioni o sostanze chimiche. Per contrastarlo, le cellule si affidano a un'elaborata rete di meccanismi di riparazione. Quando questi sistemi falliscono, i danni al DNA possono accumularsi, compromettere la funzione cellulare e contribuire al cancro, all'invecchiamento e alle malattie degenerative.
Una forma particolarmente grave di danno al DNA è rappresentata dai cosiddetti DNA-protein crosslinks (DPC), in cui le proteine si attaccano al DNA. I DPC possono derivare dal consumo di alcol, dall'esposizione a sostanze come la formaldeide o altre aldeidi, o da errori commessi dagli enzimi coinvolti nella replicazione e riparazione del DNA. Poiché le DPC possono causare gravi errori durante la divisione cellulare bloccando la replicazione del DNA, i legami crociati DNA-proteine rappresentano una seria minaccia per l'integrità del genoma.
L'enzima SPRTN rimuove le DPC tagliando i legami incrociati DNA-proteina. Il malfunzionamento di SPRTN, ad esempio in seguito a mutazioni, può predisporre gli individui a sviluppare deformità ossee e cancro al fegato in età adolescenziale. Questa rara malattia genetica è nota come sindrome di Ruijs-Aalfs. Il suo meccanismo di base rimane poco conosciuto e non esistono terapie specifiche.
Ora un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Ivan Ðikić dell'Istituto di Biochimica II della Goethe University ha dimostrato che la perdita di un enzima SPRTN funzionale non solo porta all'accumulo di DNA danneggiato nel nucleo cellulare. Utilizzando esperimenti su colture cellulari e topi geneticamente modificati, hanno scoperto che il DNA dal nucleo fuoriesce anche all'interno della cellula, il citoplasma.
Il DNA nel citoplasma viene riconosciuto dalla cellula come un segnale di pericolo, poiché di solito proviene da virus o batteri invasori o da trasformazioni maligne. Il DNA citoplasmatico attiva quindi i meccanismi di difesa della cellula avviando la cosiddetta via di segnalazione cGAS-STING. Inoltre, la cellula rilascia sostanze messaggere che attirano le cellule immunitarie, portando all'infiammazione cronica.
Il team di ricerca guidato da Francoforte ha osservato che questa risposta infiammatoria cronica è particolarmente pronunciata negli embrioni di topo e persiste nell'età adulta, in particolare nei polmoni e nel fegato. Di conseguenza, i topi morivano precocemente o mostravano segni di invecchiamento precoce simili a quelli riscontrati nelle persone affette dalla sindrome di Ruijs-Aalfs. Il blocco della risposta immunitaria ha alleviato molti dei sintomi.
"I legami incrociati DNA-proteina non riparati hanno conseguenze sistemiche più ampie", spiega Ðikić. "Non solo compromettono la stabilità del genoma, ma determinano anche un'infiammazione cronica che può influenzare in modo significativo la durata della vita".
Il medico e biologo molecolare vede un potenziale per lo sviluppo di terapie: "Oltre alla sindrome di Ruijs-Aalfs, esistono altre malattie genetiche rare in cui i legami crociati DNA-proteine svolgono un ruolo importante. Con il nostro lavoro, abbiamo gettato una base importante per futuri approcci terapeutici anche a queste malattie. Studiando i meccanismi alla base di queste malattie rare, abbiamo scoperto un nuovo legame tra il danno al DNA, le risposte infiammatorie e la durata della vita di un organismo. Questo contribuisce anche alla comprensione della biologia dell'invecchiamento".
Tra i partner del progetto di ricerca figurano l'Università Goethe e l'Università Johannes Gutenberg di Mainz (Istituto di Biologia Molecolare/Professoressa Petra Beli e Istituto di Medicina Trasfusionale/Professoressa Daniela Krause) nell'ambito dell'Alleanza delle Università del Reno-Meno (RMU), il Consorzio tedesco per la ricerca traslazionale sul cancro (DKTK), il Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), l'EPFL di Losanna, la Charité di Berlino e le Università di Colonia e Spalato (Croazia).
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Ines Tomaskovic, Cristian Prieto-Garcia, Maria Boskovic, Mateo Glumac, Tsung-Lin Tsai, Thorsten Mosler, Rubina Kazi, Rajeshwari Rathore, ... Daniela S. Krause, Michael Potente, Stamatis Papathanasiou, Janos Terzic, Ivan Dikic; "DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality"; Science, Volume 391
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