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Nijmegen-Breakage-Syndrom



Das Nijmegen-Breakage-Syndrom (Abkürzung: NBS; englisch: Nijmegen breakage syndrome) ist eine syndromale, seltene angeborene Krankheit des Menschen mit einer Störung des Reparaturmechanismus der Erbsubstanz (DNA) in allen Zellen und Organen mit verstärkter Chromosomenbrüchigkeit. Es resultieren Krankheitszeichen (Symptome) wie verzögertes Wachstum und Entwicklung (auch in der Schwangerschaft), zu kleiner Kopf (Mikrozephalie), geistige Entwicklungsstörungen, Immundefekte und auch eine vermehrte Anfälligkeit gegenüber bösartigen Erkrankungen wie Leukämien, Lymphome und andere bösartige Geschwulste. Eine Heilung für das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist gegenwärtig nicht bekannt, die Behandlung ist ausschließlich symptomatisch: etwa psychische und physische Förderungsmaßnahmen und Maßnahmen zur Verhinderung oder Bekämpfung von Infektionen. Bei Eintreten einer Krebserkrankung wird diese wie bei anderen Patienten behandelt. Problematisch ist aber, dass Patienten mit Nijmegen-Breakage-Syndrom durch die erhöhte Chromosomenbrüchigkeit eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung[1] und Zytostatika besitzen. Zum ersten Male beschrieben wurde das Nijmegen-Breakage-Syndrom 1981 in Nijmegen.[2]

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Inhaltsverzeichnis

Ursache und Pathomechanismus

Das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch eine Veränderung des Nibrin-Gens (NBS1) auf Chromosom 8 Abschnitt 21 (8q21) bedingt ist.[3] Das Nibrin-Gen kodiert für das Protein Nibrin.[4][5] Dieses ist Teil einer Eiweißansammlung (Proteinkomplex), welcher an der DNA-Reparatur von Doppelstrangbrüchen (Schädigung beider DNA-Stränge) beteiligt ist. Zusätzlich ist das Nibrin-Protein auch ein Faktor im ATM-Signalweg (vergleiche ATM-Protein und Louis-Bar-Syndrom). Zellen, welche eine Schädigung an Ihrer DNA aufweisen, werden aufgrund des veränderten Nibrin-Proteins nicht mehr in den programmierten Zelltod (Apoptose) geschickt.

Das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist eine angeborene Erkrankung mit autosomal-rezessivem Vererbungsgang. Dies bedeutet, dass Menschen mit nur einem veränderten (mutierten) Nibrin-Gen in aller Regel nicht erkranken. Menschen, die zwei mutierte Nibrin-Gene besitzen, erkranken am NBS.

Krankheitserscheinungen

Es gibt für das Nijmegen-Breakage-Syndrom keine Symptome, welche nur bei dieser Erkrankung vorkommen. Alle berichteten und beschriebenen Symptome können auch bei anderen Erkrankungen wie beispielsweise der Ataxia telangietactica (Louis-Bar-Syndrom, AT) oder der Fanconi-Anämie (FA) auftreten.

Als Symptome und Zeichen des Nijmegen-Breakage-Syndrom sind berichtet und beschrieben:

  • ein zu kleiner Kopf (Mikrozephalie)[6][7]
  • Fehlbildungen des Schädels und des Gesichtes, beispielsweise vogelartige Gesichtsform
  • Fehlbildungen des Gehirns, beispielsweise Balkenhypoplasie (Atrophie oder Aplasie des Corpus callosum)[8]
  • geistiger Entwicklungsrückstand
  • Wachstums- und Entwicklungsverzögerung (auch in der Schwangerschaft)[9]
  • Immundefekte[10]
  • gelegentlich weitere angeborene Fehlbildungen

Weiteres Zeichen für ein Nijmegen-Breakage-Syndrom ist das Auftreten von bösartigen Erkrankungen (Krebserkrankungen) bereits im Kindes- und Jugendalter.[11]

Prognose

Nur wenige am Nijmegen-Breakage-Syndrom erkrankten Menschen erreichen das Erwachsenenalter. Meist führt spätestens in der Pubertät die erhöhte Chromosomenbrüchigkeit zu einer Krebserkrankung, oft dabei zu Lymphomen.[12] Die Therapie der Lymphome und anderer Krebserkrankungen ist durch diese Brüchigkeit erschwert, da die Patienten nicht bestrahlt werden können. Auch der Einsatz von Zytostatika ist mit einem höheren Risiko verbunden als bei Menschen ohne vermehrte Chromosomenbrüchigkeit.[13][14] Bei Menschen mit Nijmegen-Breakage-Syndrom sollte auf die Durchführung von Röntgen- oder CT-Untersuchungen so oft wie irgendmöglich verzichtet werden, da jede Anwendung ionisierender Strahlung bei NBS-Patienten das Risiko für eine bleibende Schädigung einschließlich Krebserkrankung erhöht.

Quellen

  1. Taalman RD, Jaspers NG, Scheres JM, de Wit J, Hustinx TW. Hypersensitivity to ionizing radiation, in vitro, in a new chromosomal breakage disorder, the Nijmegen Breakage Syndrome. Mutat Res. 1983 Feb;112(1):23-32. PMID 6828038
  2. Weemaes CM, Hustinx TW, Scheres JM, van Munster PJ, Bakkeren JA, Taalman RD. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. Acta Paediatr Scand. 1981 Jul;70(4):557-64. PMID 7315300
  3. Matsuura S, Weemaes C, Smeets D, Takami H, Kondo N, Sakamoto S, Yano N, Nakamura A, Tauchi H, Endo S, Oshimura M, Komatsu K. Genetic mapping using microcell-mediated chromosome transfer suggests a locus for Nijmegen breakage syndrome at chromosome 8q21-24. Am J Hum Genet. 1997 Jun;60(6):1487-94. PMID 9199571
  4. Varon R, Vissinga C, Platzer M et al. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell 1998; 93(3):467-476.
  5. Ito A, Tauchi H, Kobayashi J et al. Expression of full-length NBS1 protein restores normal radiation responses in cells from Nijmegen breakage syndrome patients. Biochem Biophys Res Commun 1999; 265(3):716-721.
  6. Chrzanowska KH, Kleijer WJ, Krajewska-Walasek M, Bialecka M, Gutkowska A, Goryluk-Kozakiewicz B, Michalkiewicz J, Stachowski J, Gregorek H, Lyson-Wojciechowska G et al. Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet. 1995 Jul 3;57(3):462-71. PMID 7545870
  7. Kleier S, Herrmann M, Wittwer B, Varon R, Reis A, Horst J. Clinical presentation and mutation identification in the NBS1 gene in a boy with Nijmegen breakage syndrome. Clin Genet 2000; 57(5):384-387.
  8. Chrzanowska KH, Bekiesinska-Figatowska M, Jozwiak S. Corpus callosum hypoplasia and associated brain anomalies in Nijmegen breakage syndrome. J Med Genet 2002; 39(5):E25.
  9. Der Kaloustian VM, Elliott AM, Eydoux P. Severe intrauterine growth retardation with increased mitomycin C sensitivity, or Nijmegen breakage syndrome? J Med Genet. 1995 Dec;32(12):998. PMID 8825936
  10. van Engelen BG, Hiel JA, Gabreels FJ, van den Heuvel LP, van G, Weemaes CM. Decreased immunoglobulin class switching in Nijmegen Breakage syndrome due to the DNA repair defect. Hum Immunol 2001; 62(12):1324-1327.
  11. Seidemann K, Tiemann M, Henze G, Sauerbrey A, Muller S, Reiter A. Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: analysis of 19 patients from the BFM trials. Med Pediatr Oncol 1999; 33(6):536-544.
  12. Seidemann K, Henze G, Beck JD et al. Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1:141-145.
  13. Barth E, Demori E, Pecile V, Zanazzo GA, Malorgio C, Tamaro P. Anthracyclines in Nijmegen breakage syndrome. Med Pediatr Oncol 2003; 40(2):122-124.
  14. Distel L, Neubauer S, Varon R, Holter W, Grabenbauer G. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome. Med Pediatr Oncol 2003; 41(1):44-48.
 
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