Meine Merkliste
my.bionity.com  
Login  

MTOR



Vorlage:DISPLAYTITLE:mTOR

 mTOR ist die Abkürzung der englischen Bezeichnung "mammalian Target of Rapamycin" (etwa: Ziel des Rapamycins im Säugetier). mTOR ist ein Protein, das bei der Untersuchung, an welche Proteine sich Rapamycin bindet, entdeckt wurde. Rapamycin ist ein Immunsuppressivum[1].

mTOR ist eine Serin/Threonin-Kinase aus der Überfamilie der Phosphatidylinositol-3-Kinase-(PI3K)-Kinase-ähnlichen Kinasen. mTOR besteht aus 2549 Aminosäuren. Die Molekülmasse beträgt 290 kDa. mTOR ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der unterschiedliche Signalwege von Wachstumsfaktoren, Energiehaushalt und Sauerstoffkonzentration der Zelle integriert, die Translation von Proteinen reguliert und so Zellwachstum und Zellzyklus steuert.[2]

 

Weiteres empfehlenswertes Fachwissen

Inhaltsverzeichnis

Aktivierung von mTOR durch Stimulation von Wachstumsfaktor-Rezeptoren

Werden die Wachstumsfaktor-Rezeptoren durch spezifische Liganden stimuliert (z.B. der Rezeptor IGFR durch seinen Liganden IGF (IGF), phosphoryliert Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP3). PIP3 ist ein Second Messenger, der dazu führt, dass weitere Kinasen, Phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) und Proteinkinase B (AKT) an die Membran binden und aktiviert werden. Die Tumor Supressor Phosphatase PTEN (=Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) hebt die Wirkung von PI3K auf durch Dephosphorylierung von PIP3. Aktivierte Proteinkinase B (AKT) phosphoryliert und hemmt den Tuberous Sclerosis Complex (TSC) und hebt damit dessen hemmenden Einfluss auf mTOR auf. Tuberous Sclerosis Complex (TSC) besteht aus zwei Proteinen, TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin). TSC2 ist ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP), welches die mit Ras verwandte Kleine GTPase Rheb (=Ras-homolog-enriched-in-brain) aktiviert, die wiederum mTOR aktiviert.

Hemmung von mTOR durch Nahrungsmangel

Energiedepletion führt zum Abfall der Konzentrationen von Adenosintriphosphat (ATP) und Aminosäuren in der Zelle und zur Aktivierung von Serin Threonin Kinase 11 (STK11 oder LKB1). LKB1 ist ein Tumor Suppressor Protein, welches beim Peutz-Jeghers-Syndrom inaktiviert ist. LKB1 aktiviert AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). AMPK wiederum phosphoryliert und aktiviert TSC2 und hemmt so mTOR.

Durch Integration dieser beiden Signalwege durch Rheb und mTOR wird das Zellwachstum (reguliert über den Wachstumsfaktor-PI3K-Akt Weg) mit der Verfügbarkeit von Energie und Nahrungsstoffen (reguliert über den ATP-LKB1-TSC1/2 Weg) koordiniert.

Funktion von mTOR

mTOR liegt in Komplexen mit anderen Proteinen vor.

mTOR complex 1 (mTORC1) besteht aus mTOR, Raptor (=regulatory associated protein of mTOR) und mLST8/GβL (=mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein). mTORC1 wird durch Rapamycin gehemmt. Eine Aktivierung von mTORC1 führt zur Phosphorylierung von zwei Schlüsselproteinen, welche die Translation von Proteinen regulieren: 4E-BP1 (=eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1) und S6K1 (=protein S6 kinase 1).

mTOR Complex 2 (mTORC2) besteht aus mTOR, Rictor (=rapamycin-insensitive companion of mTOR), GβL, und mSIN1 (=mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1). mTORC2 wird durch Rapamycin nicht gehemmt. mTORC2 aktiviert AKT durch Phosphorylierung an der Ser473 Position.


4E-BP-1 und S6K1

4E-BP1 und S6K1 sind Regulatoren der Protein-Translation.

Unphosphoryliertes 4E-BP1 bindet an RNA cap-bindendes Protein eIF-4E, und hemmt dadurch die Kopplung an mRNA und den Translations-Initiations-Komplex, der zur Initiation der Translation cap-abhängigen mRNAs benötigt wird. Aktivierter mTORC1 phosphoryliert von 4E-BP1, dadurch wird eIF-4E freigesetzt. Dieses bindet an cap mRNA Transcripte und andere Proteine des Initiations-Komlexes, diese Bindung initiiert cap-abhängige Translation. Die erhöhte Translation cap-abhängiger mRNAs, führt unter anderem zur Synthese mehrerer Proteine, die die Zellproliferation kontrollieren und das Zellwachstum regulieren.

mTORC1 phosphoryliert S6K1.Dieser Schritt stimuliert die weitere Phosphorylierung von S6K1 durch die Master-Kinase PDK1. Aktiviertes S6K1 stimuliert die Initiierung der Protein-Biosynthese durch Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 und anderer Komponenten der Translationsmaschinerie. In einer positiven Rückkoppelungsschleife kann S6K1 mTORC1 phosphorylieren die mTOR-Aktivität stimulieren.

Medizinische Bedeutung

Besonders empfindlich für eine Hemmung von mTOR sind T-Zellen, Zellen von Blut- und Lymphgefäßen, glatte Muskelzellen und Tumorzellen.[3]

In der Transplantationsmedizin wird der mTOR-Hemmer Rapamycin (=Sirolimus) zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. Ein Vorteil von Rapamycin gegenüber anderen immunsuppressiven Medikamenten ist das geringere Auftreten von Tumoren. Wird Rapamycin unmittelbar nach Transplantation eingesetzt, kommt es aber wegen des antiangiogenetischen und antiproliferativen Effeks vermehrt zu Wundheilungsstörungen.

In der Kardiologie werden Stents in verschlossene oder verengte Herzkranzgefäße eingesetzt, um diese offen zu halten. Durch Gewebsneubildung kann es zu einem Verschluss des Stents kommen. Eine Beschichtung der Stents mit Rapamycin hemmt die Gewebsneubildung und senkt die Rate von Stentverschlüssen.

Temsirolimus, ein weiterer Hemmstoff von mTOR, verbessert das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.[4]


Glossar:
4E-BP1 eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1
AKT Proteinkinase B
AMPK AMP-aktivierte Proteinkinase
ADP Adenosindiphosphat
ATP Adenosintriphosphat
GAP GTPase-aktivierendes Protein
GβL mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein
IGF Insulin-like growth factor
IGFR Insulin-like growth factor receptor
LKB1 Serin Threonin Kinase 11 (STK11)
mLST8/GβL mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein
mSIN1 mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1
mTOR mammalian Target of Rapamycin
PDK1 Phosphoinositide-dependent kinase 1
PI3K Phosphatidylinositol-3-Kinase
PIP2 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat
PIP3 Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat
PTEN Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10
Raptor regulatory associated protein of mTOR
Rheb Ras-homolog-enriched-in-brain
Rictor rapamycin-insensitive companion of mTOR
S6K1 protein S6 kinase 1
STK11 Serin Threonin Kinase 11 (LKB1)
TSC Tuberous Sclerosis Complex

Einzelnachweise

  1. Hay N, Sonenberg N.: „Upstream and downstream of mTOR“. Genes Dev. 2004; 18: s. 1926-1945 [Abstract] [Artikel]
  2. Janet E. Dancey: „MTOR and Related Pathways“. Cancer Biology & Therapy 2006; 5: s. 1065-1073  [Artikel]
  3. G. Blaeser-Kiel: „Sirolimus zum Transplantatschutz. Bessere Langzeitprognose durch geringere Tumorinzidenz“. Deutsches Ärzteblatt 2007; 104: s. A-1255  [Artikel]
  4. Hudes, Gary et al.: „Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma“. N Engl J Med 2007; 356: s. 2271-2281 [Abstract]
 
Dieser Artikel basiert auf dem Artikel MTOR aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.
Ihr Bowser ist nicht aktuell. Microsoft Internet Explorer 6.0 unterstützt einige Funktionen auf Chemie.DE nicht.