Nova abordagem à insuficiência cardíaca: investigadores de Göttingen descobrem um "interrutor" genético
O CRISPR reactiva os mecanismos de defesa do próprio organismo sem alterar os genes
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Na insuficiência cardíaca, o coração já não consegue fornecer sangue suficiente ao organismo. A doença desenvolve-se frequentemente ao longo de muitos anos, por exemplo, devido a uma tensão arterial elevada ou a outra pressão prolongada sobre o músculo cardíaco. No início, o coração tenta compensar esta carga de trabalho adicional trabalhando mais, o que provoca o seu aumento. No entanto, a longo prazo, esta adaptação leva a alterações estruturais no tecido cardíaco e a função de bombagem do coração deteriora-se progressivamente. Até à data, não era claro quais os processos que ocorrem no músculo cardíaco durante este processo e que podem ser especificamente direcionados para tratamento.
Laura Zelarayán, chefe do grupo de investigação "Developmental Pharmacology" do Departamento de Farmacologia e Toxicologia da UMG e autora correspondente, Dr. Eric Schoger e Rosa Kim, primeiros autores do estudo (a partir da esquerda).
umg/frank stefan kimmel, umg/samer al mhethawi, privat
Uma equipa de investigação liderada pela Prof.ª Dr.ª Laura Zelarayán, chefe do grupo de investigação "Farmacologia do Desenvolvimento" no Departamento de Farmacologia e Toxicologia do Centro Médico Universitário de Göttingen (UMG), juntamente com o Dr. Eric Schoger, um antigo bolseiro de pós-doutoramento, e Rosa Kim, uma estudante de doutoramento, descobriu que a proteína KLF15 desempenha um papel regulador fundamental no músculo cardíaco e perde significativamente a sua atividade na insuficiência cardíaca. Ao mesmo tempo, os investigadores desenvolveram uma abordagem para reativar especificamente este mecanismo.
Interruptor genético
Num coração saudável, as células do músculo cardíaco funcionam eficazmente: produzem energia e contraem-se ritmicamente para bombear o sangue para todo o corpo. No entanto, sob stress contínuo, este equilíbrio é perturbado. Certos genes são regulados de forma diferente do que num estado saudável. Os genes que são importantes para um metabolismo energético estável tornam-se menos activos. Ao mesmo tempo, são activados programas que, de outra forma, são conhecidos principalmente da fase inicial de desenvolvimento do coração. Este processo é designado por "reprogramação patológica" e contribui significativamente para a deterioração da função cardíaca.
Os investigadores de Göttingen conseguiram demonstrar que um importante "interrutor" genético desempenha um papel central neste processo: o fator de transcrição KLF15. Os factores de transcrição são proteínas que determinam, no núcleo da célula, quais os genes que estão activos e quais os que não estão. Utilizando análises modernas de uma única célula, os investigadores descobriram que a atividade do KLF15 diminui significativamente nas células doentes do músculo cardíaco. Isto desequilibra os principais processos de regulação genética.
Intervenção precisa utilizando engenharia genética moderna
Em vez de substituir artificialmente a proteína em falta, a equipa adoptou uma abordagem diferente: Utilizando uma variante especializada da tecnologia CRISPR, reactivaram especificamente o gene KLF15 do próprio organismo nas células do músculo cardíaco.
"Este método, denominado ativação CRISPR, não altera o material genético. Em vez disso, garante que um interrutor natural do gene é ligado de forma adequada", diz o Prof. Zelarayán, autor sénior do estudo.
Zelarayán, autor principal do estudo. Num modelo animal em que o coração estava sob tensão constante, observou-se um claro efeito protetor. Os animais com KLF15 reativado desenvolveram um aumento cardíaco menos grave, a sua função de bombeamento permaneceu mais estável e sobreviveram mais tempo do que os animais de controlo não tratados. Esta abordagem demonstra que a função cardíaca pode ser estabilizada através da ativação específica dos mecanismos de proteção do próprio organismo.
Menos cicatrizes no coração
"O efeito não se limita às próprias células do músculo cardíaco. As células do tecido conjuntivo do coração, conhecidas como fibroblastos, também respondem positivamente", diz o Prof. Os fibroblastos desempenham um papel fundamental na formação de tecido cicatricial, o que prejudica ainda mais a função cardíaca. A reativação do KLF15 levou a um aumento da produção de uma proteína de sinalização protetora chamada AZGP1. Esta proteína inibe a ativação dos fibroblastos e pode assim reduzir a formação de tecido cicatricial patológico no coração.
Estudos adicionais efectuados em tecido cardíaco humano confirmaram a importância dos resultados. Em amostras de pacientes com várias formas de doença do músculo cardíaco, os níveis de KLF15 estavam significativamente reduzidos. O estudo demonstra assim, pela primeira vez, que um mecanismo de regulação genética perturbado no coração pode ser especificamente normalizado - com efeitos positivos na estrutura e função do órgão.
"A longo prazo, esta abordagem poderia abrir novas perspectivas para o tratamento da insuficiência cardíaca e poderia também ser aplicada a outros alvos moleculares, particularmente em doenças que não são causadas por mutações genéticas individuais, mas pela desregulação de programas genéticos inteiros", diz o Prof.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Eric Schoger, Rosa Kim, Federico Bleckwedel, Tomás M. Peralta, Laura Priesmeier, Janek A. Fischer, Laura Stengel, Cheila Rocha, Gabriela L. Santos, ... Katrin Streckfuss-Bömeke, Mario G. Pavez-Giani, Shirin Doroudgar, Samuel Sossalla, Laura C. Zelarayán; "Enhancing KLF15 activity in cardiomyocytes: a novel approach to prevent pathological reprogramming and fibrosis via nuclease-deficient dCas9VPR"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 11, 2026-3-3
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