Nuovo approccio all'insufficienza cardiaca: i ricercatori di Göttingen scoprono un "interruttore" genetico
CRISPR riattiva i meccanismi di difesa dell'organismo senza alterare i geni
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Nell'insufficienza cardiaca il cuore non è più in grado di fornire all'organismo una quantità sufficiente di sangue. La condizione si sviluppa spesso nel corso di molti anni, ad esempio a causa dell'ipertensione arteriosa o di altre sollecitazioni a lungo termine del muscolo cardiaco. In un primo momento, il cuore cerca di compensare il carico di lavoro supplementare lavorando più intensamente, il che ne provoca l'ingrossamento. A lungo termine, tuttavia, questo adattamento porta a cambiamenti strutturali nel tessuto cardiaco e la funzione di pompaggio del cuore si deteriora progressivamente. Finora non era ancora chiaro quali processi avvenissero nel muscolo cardiaco durante questo processo e quali potessero essere oggetto di un trattamento specifico.
La prof.ssa Laura Zelarayán, responsabile del gruppo di ricerca "Developmental Pharmacology" presso il Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia dell'UMG e autore corrispondente, il dott. Eric Schoger e Rosa Kim, primi autori dello studio (da sinistra).
umg/frank stefan kimmel, umg/samer al mhethawi, privat
Un gruppo di ricerca guidato dalla Prof.ssa Laura Zelarayán, responsabile del gruppo di ricerca "Developmental Pharmacology" presso il Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia dell'University Medical Center di Gottinga (UMG), insieme al Dr. Eric Schoger, ex borsista post-dottorato, e a Rosa Kim, dottoranda, ha scoperto che la proteina KLF15 svolge un ruolo regolatore chiave nel muscolo cardiaco e perde significativamente attività nell'insufficienza cardiaca. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno sviluppato un approccio per riattivare in modo specifico questo meccanismo.
Interruttore genetico
In un cuore sano, le cellule del muscolo cardiaco funzionano in modo efficiente: producono energia e si contraggono ritmicamente per pompare il sangue in tutto il corpo. In condizioni di stress prolungato, tuttavia, questo equilibrio si altera. Alcuni geni sono regolati in modo diverso rispetto allo stato di salute. I geni importanti per un metabolismo energetico stabile diventano meno attivi. Allo stesso tempo, vengono attivati programmi altrimenti noti soprattutto nella fase iniziale dello sviluppo del cuore. Questo processo viene definito "riprogrammazione patologica" e contribuisce in modo significativo al deterioramento della funzione cardiaca.
I ricercatori di Göttingen sono riusciti a dimostrare che un importante "interruttore" genetico svolge un ruolo centrale in questo processo: il fattore di trascrizione KLF15. I fattori di trascrizione sono proteine che determinano, all'interno del nucleo cellulare, quali geni sono attivi e quali no. Utilizzando moderne analisi su singola cellula, i ricercatori hanno scoperto che l'attività del KLF15 diminuisce significativamente nelle cellule del muscolo cardiaco malate. Questo comporta uno squilibrio dei processi di regolazione genetica.
Intervento preciso con la moderna ingegneria genetica
Invece di sostituire artificialmente la proteina mancante, il team ha adottato un approccio diverso: Utilizzando una variante specializzata della tecnologia CRISPR, ha riattivato in modo specifico il gene KLF15 dell'organismo nelle cellule del muscolo cardiaco.
"Questo metodo, chiamato attivazione CRISPR, non altera il materiale genetico. Piuttosto, assicura che un interruttore genico naturale venga riattivato in modo appropriato", afferma il Prof. Zelarayán, autore senior dello studio.
In un modello animale in cui il cuore era sottoposto a uno sforzo costante, è stato osservato un chiaro effetto protettivo. Gli animali con KLF15 riattivato hanno sviluppato un ingrossamento cardiaco meno grave, la loro funzione di pompaggio è rimasta più stabile e sono sopravvissuti più a lungo rispetto agli animali di controllo non trattati. Questo approccio dimostra che la funzione cardiaca può essere stabilizzata attraverso l'attivazione mirata dei meccanismi protettivi dell'organismo.
Meno cicatrici nel cuore
"L'effetto non è limitato alle cellule del muscolo cardiaco. Anche le cellule del tessuto connettivo del cuore, note come fibroblasti, rispondono positivamente", afferma il Prof. Zelarayán. I fibroblasti svolgono un ruolo chiave nella formazione del tessuto cicatriziale, che compromette ulteriormente la funzione cardiaca. La riattivazione di KLF15 ha portato a un aumento della produzione di una proteina di segnalazione protettiva chiamata AZGP1. Questa proteina inibisce l'attivazione dei fibroblasti e può quindi ridurre la formazione di tessuto cicatriziale patologico nel cuore.
Ulteriori studi su tessuto cardiaco umano hanno confermato l'importanza dei risultati. In campioni di pazienti con varie forme di malattie del muscolo cardiaco, i livelli di KLF15 erano significativamente ridotti. Lo studio dimostra quindi per la prima volta che un meccanismo di regolazione genetica disturbato nel cuore può essere normalizzato in modo specifico, con effetti positivi sulla struttura e sulla funzione dell'organo.
"A lungo termine, questo approccio potrebbe aprire nuove prospettive per il trattamento dell'insufficienza cardiaca e potrebbe essere applicato anche ad altri bersagli molecolari, in particolare nelle malattie che non sono causate da singole mutazioni genetiche ma dalla disregolazione di interi programmi genetici", afferma il Prof. Zelarayán.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Eric Schoger, Rosa Kim, Federico Bleckwedel, Tomás M. Peralta, Laura Priesmeier, Janek A. Fischer, Laura Stengel, Cheila Rocha, Gabriela L. Santos, ... Katrin Streckfuss-Bömeke, Mario G. Pavez-Giani, Shirin Doroudgar, Samuel Sossalla, Laura C. Zelarayán; "Enhancing KLF15 activity in cardiomyocytes: a novel approach to prevent pathological reprogramming and fibrosis via nuclease-deficient dCas9VPR"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 11, 2026-3-3
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