Come i batteri tessono il loro mantello di zucchero: un nuovo approccio per combattere la resistenza?
I ricercatori utilizzano la microscopia crioelettronica per visualizzare un importante canale di trasporto batterico
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La maggior parte dei batteri, compresi molti patogeni batterici, è circondata da uno strato protettivo esterno di molecole di zucchero, noto come capsula. Questo strato protegge i batteri dalle influenze ambientali, ma funge anche da mantello dell'invisibilità, consentendo loro di eludere i fagociti del nostro sistema immunitario. I biologi strutturali del Centro Helmholtz per la Ricerca sulle Infezioni (HZI) hanno ora utilizzato la microscopia crioelettronica per visualizzare in tre dimensioni a livello atomico il complesso proteico centrale Wza-Wzc, con cui le molecole di zucchero passano dall'interno della cellula batterica all'esterno. Le loro indagini mostrano anche come si forma il canale e quali attori molecolari sono coinvolti nel trasporto attivo delle molecole di zucchero attraverso il canale. I ricercatori sperano che il loro studio possa aiutare a identificare strutture bersaglio per potenziali farmaci che in futuro potrebbero inibire o impedire completamente la formazione della capsula batterica. Ciò renderebbe questi patogeni batterici vulnerabili all'attacco del sistema immunitario. Lo studio è stato condotto in collaborazione con i ricercatori del Centre for Structural Systems Biology (CSSB) di Amburgo ed è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
Vista in sezione trasversale della struttura cryo-EM del trasportatore di CPS Wza-Wzc.
© HZI/Biao Yuan
"Molti batteri non sono nudi, ma piuttosto ben confezionati, con un guscio protettivo costituito da una fitta rete di molecole di zucchero che li protegge da influenze ambientali esterne come la disidratazione", spiega il Prof. Dirk Heinz, capo del dipartimento "Biologia strutturale molecolare" dell'HZI. "Questa capsula ha un altro vantaggio per i patogeni batterici: agisce come un mantello di invisibilità. Infatti, le molecole di zucchero altamente variabili e interconnesse della capsula batterica rendono difficile il riconoscimento da parte delle nostre cellule immunitarie".
In un contesto di crescente resistenza agli antibiotici, l'HZI sta anche lavorando intensamente alla ricerca di nuove sostanze attive contro gli agenti patogeni batterici. E se sapessimo di più su come e dove viene lavorato il mantello di zucchero dei batteri? "Sarebbe un punto di partenza ideale per sviluppare sostanze attive in grado di impedire o almeno frenare la formazione della capsula batterica. Ciò rivelerebbe le strutture sottostanti del batterio, che le nostre cellule immunitarie potrebbero attaccare più efficacemente", spiega il dottor Biao Yuan, scienziato del gruppo di ricerca HZI di Dirk Heinz e primo autore dello studio.
È noto che un complesso proteico chiamato Wza-Wzc svolge un ruolo chiave nella produzione della capsula nei cosiddetti batteri Gram-negativi, che comprendono molti agenti patogeni. Tuttavia, in precedenza non era chiaro quale fosse l'aspetto di questo complesso e come le molecole di zucchero venissero trasportate dall'interno del batterio all'esterno. Ora i biologi strutturali dell'HZI sono riusciti a fare luce su questo aspetto con il loro studio.
Per la loro ricerca, gli scienziati hanno utilizzato la cosiddetta microscopia crioelettronica. Questa tecnica consente di creare immagini reali della struttura tridimensionale delle proteine ad alta risoluzione spaziale. Hanno condotto le loro indagini sul batterio Escherichia coli K-12, un ceppo di laboratorio non patogeno del batterio intestinale E. coli, che appartiene ai batteri Gram-negativi. I batteri Gram-negativi hanno una membrana cellulare che circonda l'interno della cellula e un'ulteriore membrana esterna sopra di essa. All'esterno si trova la capsula batterica protettiva composta da molecole di zucchero, strettamente collegata alla membrana esterna. Le molecole di zucchero che si formano all'interno della cellula devono quindi passare in qualche modo attraverso la membrana cellulare e la membrana esterna per uscire.
"Abbiamo scoperto che la proteina Wzc, posizionata come un ottamero a forma di anello all'interno della membrana cellulare, esegue una sorta di movimento di ricerca innescato da un processo biochimico. Estende un braccio molecolare e, in questo modo, entra in contatto con la proteina Wza, anch'essa composta da otto unità e situata all'interno della membrana esterna in alto", spiega Biao Yuan. "Formano quindi un canale di trasporto continuo attraverso il quale le molecole di zucchero, con l'aiuto di un'altra proteina, la Wzy polimerasi, passano dall'interno del batterio all'esterno, dove formano la capsula". Il mantello di zucchero del batterio viene quindi lavorato a maglia con l'aiuto del sistema di trasporto Wza-Wzc-Wzy, che funziona come una sorta di telaio molecolare. All'interno, le molecole di zucchero si aggrovigliano l'una con l'altra ed escono dall'altra parte, dove diventano parte del mantello dell'invisibilità.
"Il nostro studio ci ha permesso di generare per la prima volta delle vere e proprie immagini 3D del canale di trasporto Wza-Wzc. Abbiamo così potuto dimostrare in modo definitivo la sua esistenza, precedentemente ipotizzata", afferma Dirk Heinz. "Inoltre, abbiamo identificato i blocchi molecolari essenziali per la sua formazione e funzione". I ricercatori hanno anche trovato le prime prove di quali attori molecolari sono coinvolti nel trasporto attivo di molecole di zucchero attraverso il canale. In ulteriori studi, il team di ricerca intende approfondire il canale di trasporto Wza-Wzc e i suoi partner molecolari funzionali. Il loro obiettivo è identificare possibili strutture bersaglio per sostanze attive che possono essere utilizzate per privare i batteri delle loro scorte di maglia per produrre il loro mantello protettivo di invisibilità.
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