Farmaci potenti contro la resistenza alla malaria

I parassiti del genere Plasmodium causano la malattia tropicale della malaria nell'uomo. Ogni anno, più di 200 milioni di persone nel mondo si ammalano di malaria, la maggior parte delle quali nell'Africa subsahariana. Il parassita Plasmodium falciparum è particolarmente pericoloso; se non trattato, la malaria tropica che provoca può essere fatale.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda le terapie combinate a base di artemisina (ACT) come trattamento standard per la malaria. Questi farmaci funzionano in modo rapido e affidabile perché combinano l'artemisinina con un agente ad azione prolungata per prevenire le ricadute. Gli ACT comuni comprendono la combinazione di artesunato (un derivato dell'artemisina) e pirronaridina. In alcune regioni, in particolare nel sud-est asiatico e sempre più spesso in Africa, è stata osservata una resistenza parziale all'artemisinina e ai suoi derivati, il che significa che l'artemisinina e i suoi derivati non sono più pienamente efficaci. Si sta sviluppando anche una resistenza ai principi attivi combinati degli ACT.

Perché le terapie combinate con due farmaci non sono sufficienti per combattere la malaria?

Uno dei motivi della resistenza è che i due principi attivi si decompongono a velocità diverse nell'organismo. Una volta scomparso il derivato dell'artemisinina, l'artesunato, l'altro principio attivo, la pironaridina, rimane da solo. È proprio questo che permette al parassita della malaria di sviluppare una resistenza. Gli scienziati del dipartimento di Ricerca Clinica del BNITM hanno testato nuove combinazioni triple con una durata d'azione meglio assortita nell'ambito del progetto MultiMal. Insieme ai partner di Lambaréné, in Gabon, presso il Centre de Recherches Médicales de Lambaréné (CERMEL) e a Kumasi, in Ghana, presso il Kumasi Centre for Collaborative Research in Tropical Medicine (KCCR), hanno studiato due nuove forme di terapia: artesunato/pironaridina-atovaquone/proguanil (APAP) e artesunato-fosmidomicina-clindamicina (AFC). Il Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF) ha fornito il supporto finanziario per lo studio.

"Il nostro obiettivo è scoprire quanto funzionano queste nuove combinazioni di farmaci e se possono contribuire a fermare lo sviluppo della resistenza a lungo termine e a migliorare il trattamento della malaria in Africa", spiega il dottor Johannes Mischlinger, responsabile del gruppo di laboratorio del BNITM e ultimo autore dello studio.

Diversi obiettivi della tripla combinazione

Le terapie di combinazione con più di due sostanze attive sono ancora un concetto di trattamento relativamente nuovo. I ricercatori hanno scelto il farmaco già approvato per la malaria, l'artesunato/pirronaridina, utilizzato come terapia standard per la malaria non complicata nelle aree endemiche. Hanno integrato il trattamento con i principi attivi atovaquone, che ostacola la produzione di energia dei parassiti, e proguanil, che interrompe la sintesi del DNA dei parassiti. L'atovaquone/proguanil è utilizzato anche per il trattamento della malaria, anche per la profilassi.

I ricercatori hanno anche testato due antibiotici antibatterici (fosmidomicina e clindamicina) in combinazione con il derivato artemisinico artesunato. La fosmidomicina inibisce una via metabolica non presente nell'uomo ma presente nei parassiti della malaria. La clindamicina inibisce la sintesi proteica in un organello parassitario importante per la sopravvivenza del parassita della malaria.

"Con le sostanze attive combinate, attacchiamo contemporaneamente diversi processi vitali del parassita per rallentare lo sviluppo della resistenza. Consideriamo promettente anche la combinazione di un farmaco antimalarico con un antibiotico. Spesso la malaria non può essere distinta clinicamente dalle malattie batteriche e la diagnostica di laboratorio non è solitamente disponibile nelle regioni endemiche. Il trattamento con un farmaco che colpisce la malaria e anche molti tipi di batteri potrebbe quindi essere utile in queste regioni", afferma Mischlinger.

Le nuove combinazioni di farmaci sono sicure, ben tollerate ed efficaci contro la malaria

Lo studio randomizzato e controllato di Fase II ha incluso 100 pazienti infettati da Plasmodium falciparum con malaria non complicata. Quaranta persone hanno ricevuto la nuova combinazione antimalarica APAP, altre 40 hanno ricevuto la nuova combinazione AFC (antimalarico e antibiotico) e, per confronto, 20 persone hanno ricevuto il farmaco antimalarico artesunato/pironaridina (AP). Sia i pazienti che i ricercatori sapevano quale persona stava ricevendo quale farmaco (uno studio open-label). I ricercatori hanno osservato i soggetti per 42 giorni. Tra le altre cose, hanno prelevato campioni di sangue in vari momenti per misurare la carica di parassiti della malaria al microscopio e mediante PCR (per rilevare il DNA dei parassiti).

Mischlinger e il suo team hanno misurato quanti pazienti sono guariti dopo il trattamento, cioè non hanno più mostrato alcun sintomo di malaria e non avevano più agenti patogeni nel sangue. 28 giorni dopo il trattamento, gli scienziati hanno scoperto che tutti i pazienti trattati con la nuova tripla combinazione di APAP e con l'AP convenzionale erano guariti. Tra i pazienti trattati con la nuova combinazione di farmaci AFC, il 97% era libero dalla malaria dopo 28 giorni. Al 42° giorno, i valori erano leggermente diminuiti nei gruppi sperimentali (APAP e AFC), ma anche nel gruppo di controllo AP. Ciò significa che in alcuni pazienti si sono verificate nuove infezioni da malaria o si sono ripresentate infezioni precedenti.

"Questi valori significano che i tre diversi trattamenti sono stati ugualmente efficaci contro la malaria", spiega Mischlinger. "Ulteriori test hanno inoltre dimostrato che le nostre nuove combinazioni di farmaci sono sicure e ben tollerate. Il nostro studio dimostra che sono candidati promettenti per ulteriori studi clinici di Fase III".