Le differenze genetiche individuali rendono inefficaci alcune terapie
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Il genoma differisce da persona a persona in migliaia di posizioni. In alcuni casi, ciò significa che anche le proteine hanno una struttura diversa in alcuni punti. Secondo i ricercatori dell'Università di Basilea, questo può far sì che alcune terapie a base di anticorpi non funzionino.
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Contro il cancro, i reumatismi o la sclerosi multipla: le terapie a base di anticorpi sono utilizzate per molte malattie. Gli anticorpi riconoscono strutture molto specifiche e si legano ad esse. In questo modo, ad esempio, possono veicolare sostanze attive esattamente nella giusta struttura bersaglio dell'organismo.
I ricercatori del Dipartimento di Biomedicina e del Biozentrum dell'Università di Basilea hanno riportato i loro risultati su "Science Translational Medicine": Le differenze individuali nel corredo genetico possono impedire alle terapie a base di anticorpi di funzionare in alcune persone.
Le variazioni sono più comuni del previsto
Il team di ricerca guidato dalla dott.ssa Rosalba Lepore e dal prof. dott. Lukas Jeker ha utilizzato metodi computerizzati per analizzare le sequenze genetiche di migliaia di persone provenienti da studi pubblicati in precedenza. La sequenza del DNA contenuta nel genoma determina la sequenza degli aminoacidi che costituiscono le proteine. Le variazioni genetiche possono quindi portare a un'alterazione della sequenza di aminoacidi. I ricercatori si sono concentrati sugli aminoacidi nei siti di aggancio delle terapie anticorpali consolidate. In ambito specialistico, i siti di aggancio degli anticorpi sono noti anche come epitopi.
Un singolo amminoacido scambiato nell'epitopo può significare che l'anticorpo non può più agganciarsi. Il team ha analizzato i siti di aggancio di un totale di 87 anticorpi terapeutici, utilizzati tra l'altro per terapie contro il cancro e malattie autoimmuni.
Il team ha scoperto un numero sorprendentemente elevato di varianti naturali della sequenza aminoacidica negli epitopi. "Queste varianti non contribuiscono di per sé alla malattia", sottolinea Rosalba Lepore. "La maggior parte di esse, inoltre, non compromette la funzione della proteina colpita. Ma possono rendere inefficace la terapia".
Passare ad altri anticorpi
I ricercatori hanno utilizzato la modellazione al computer per calcolare quali varianti potrebbero ostacolare il legame degli anticorpi. I ricercatori hanno poi testato le previsioni per quattro proteine bersaglio importanti dal punto di vista medico e gli anticorpi corrispondenti. Il team ha testato diversi anticorpi terapeutici per ciascuna delle proteine analizzate. Gli esperimenti di laboratorio hanno mostrato che spesso un anticorpo non era più in grado di legarsi, mentre un altro che si agganciava a un sito leggermente diverso della proteina bersaglio lo faceva.
La percentuale di pazienti in cui si verifica una variante di questo tipo e che impedisce l'efficacia della terapia è relativamente bassa. Per la maggior parte delle varianti, meno di una persona su cento ne è affetta. Tuttavia, Lukas Jeker è convinto: "È importante che i medici pensino a questo aspetto quando una terapia non funziona".
Inoltre, molte terapie a base di anticorpi sono molto costose, come ad esempio le cellule CAR-T, utilizzate per trattare alcuni tipi di cancro. "Un test genetico per determinare se la terapia può funzionare o meno sarebbe una voce di costo minima in confronto", afferma la dott.ssa Romina Marone, coautrice dello studio. Questo sarebbe rilevante anche per le nuove terapie, aggiunge Rosalba Lepore: "Per gli studi clinici, potrebbe valere la pena di testare prima il sito di legame della terapia anticorpale nei partecipanti".
Varianti più frequenti a seconda della regione del mondo
Un altro dato emerso dalle analisi è che alcune varianti nelle proteine bersaglio si verificano molto raramente in Europa, ad esempio. Tuttavia, sono più frequenti in altre regioni del mondo, il che le rende clinicamente rilevanti.
"I dati relativi alle sequenze genomiche di alcune regioni del mondo sono ancora molto meno numerosi di quelli relativi all'Europa o al Nord America", spiega la bioinformatica Rosalba Lepore. "Di conseguenza, potremmo trascurare l'accumulo di tali varianti rilevanti per la terapia in alcuni gruppi di popolazione". C'è ancora molto da recuperare.
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