Des tumeurs sur le retrait : Une carence en acides aminés réduit les tumeurs infantiles
Les cellules cancéreuses ont initié leur propre autodestruction par la ferroptose.
Certaines tumeurs infantiles ont un besoin extrême d'acides aminés. Des scientifiques du Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ), du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), de l'Université d'Heidelberg et de HI-STEM gGmbH ont découvert les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce phénomène et la manière dont les cellules cancéreuses pourraient être éteintes.
La coupe histologique montre une accumulation de cellules de neuroblastome agressives au centre de l'image.
© Westermann/DKFZ
Chaque année, environ un enfant sur 100 000 développe un nouveau neuroblastome, souvent au cours de la première année de vie. Cela fait des neuroblastomes un groupe de tumeurs relativement commun chez les enfants. Ils se forment dans le tissu nerveux immature au cours du développement embryonnaire et se manifestent principalement dans la glande surrénale, la colonne vertébrale, le cou, la poitrine, l'abdomen et le pelvis. Les neuroblastomes sont difficiles à traiter et résistent souvent à la thérapie. Les nourrissons et les jeunes enfants sont particulièrement touchés. Dans certains cas, la tumeur régresse complètement sans aucune thérapie. Chez environ la moitié des patients, en revanche, elle progresse inexorablement malgré une thérapie très intensive.
Un régulateur important qui détermine la direction dans laquelle la maladie se développe est le gène du cancer MYCN. Ce n'est que récemment que l'on a découvert que ce gène cancéreux détermine si les cellules précurseurs se transforment en cellules nerveuses matures ou en cellules malignes de neuroblastome. Les neuroblastomes dont l'évolution est défavorable sont également porteurs de centaines de copies actives du gène MYCN dans leur génome. L'activité élevée de MYCN entraîne de profonds changements dans le métabolisme des cellules cancéreuses, car MYCN active et désactive à son tour un grand nombre d'autres gènes. Mais quel avantage cela confère-t-il à la cellule cancéreuse, et ce réseau hautement spécialisé peut-il être spécifiquement perturbé pour combattre activement les cellules cancéreuses ?
Telles étaient les questions posées par l'équipe de scientifiques dirigée par Frank Westermann du Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ) et du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Andreas Trumpp, du DKFZ et de HI-STEM* gGmbH, et Thomas Höfer du DKFZ. Dans cette étude, les premiers auteurs, Hamed Alborzinia et Andres Florez, ont découvert que les cellules de neuroblastome à forte activité MYCN ont besoin d'une chose en particulier : l'acide aminé cystéine. La cystéine est un élément constitutif important de la plupart des protéines et des lipides cellulaires. Les cellules cancéreuses à croissance rapide ont besoin de grandes quantités de ces éléments constitutifs pour produire de nouvelles cellules.
En même temps, les cellules cancéreuses ont besoin de cystéine pour se protéger des peroxydes toxiques naturels qui sont produits de manière conditionnelle par leur métabolisme très actif. "La faim de cystéine des cellules de neuroblastome est si grande qu'elles utilisent deux voies pour obtenir de la cystéine", explique Sina Kreth, autre premier auteur de l'étude. "Elles utilisent l'importation de l'acide aminé et activent en outre une autre voie de synthèse pour obtenir de la cystéine à partir de l'acide aminé méthionine", ajoute Lena Brückner, premier auteur.
Or, ce sont précisément ces processus d'adaptation qui rendent les cellules de neuroblastome sensibles. Si les scientifiques les privaient de cystéine, les cellules tumorales pilotées par MYCN ne pouvaient plus inactiver les peroxydes toxiques produits et mouraient par ferroptose, une forme particulière de mort cellulaire. L'équipe de recherche a ensuite testé si ce processus pouvait constituer un talon d'Achille potentiel pour une thérapie contre le neuroblastome malin chez la souris.
Les scientifiques ont délibérément fermé le robinet des tumeurs : Ils ont bloqué l'absorption de cystéine, la synthèse de cystéine et ont également désactivé une enzyme clé qui empêche normalement les cellules cancéreuses de s'empoisonner avec des peroxydes. Les cellules cancéreuses ont alors déclenché leur propre autodestruction par ferroptose, et les tumeurs ont rétréci.
"La mort cellulaire par ferroptose a été découverte il y a quelques années seulement, et les résultats montrent maintenant pour la première fois, non seulement dans des cultures cellulaires mais aussi chez des souris cancéreuses, comment ce processus peut être manipulé pour tuer des cellules de neuroblastome humain hautement agressives en induisant la ferroptose", souligne Hamed Alborzinia.
Les résultats fournissent également une explication possible de la raison pour laquelle certains neuroblastomes présentant une activité MYCN modérée chez les nourrissons et les jeunes enfants disparaissent tout simplement dans certains cas : "Les cellules absorbent fondamentalement moins de cystéine au cours des premières années de vie. Par conséquent, lorsqu'elles commencent à se diviser de manière incontrôlée, elles épuisent rapidement leurs réserves de cystéine et la mort cellulaire ferroptotique est déclenchée", explique Andres Florez. Certains neuroblastomes sans activité MYCN ne peuvent pas échapper à cette autodestruction et meurent alors simplement après un certain temps, lorsque la cystéine devient rare.
Pour les patients à haut risque présentant une activité MYCN élevée, l'étude fournit les premières indications sur la manière dont l'équilibre entre l'absorption, la production et la consommation de cystéine peut être perturbé de telle sorte que ces cellules déclenchent également leur autodestruction. Il faut maintenant vérifier dans le cadre d'essais cliniques si le principe nouvellement découvert s'avérera également efficace dans le traitement des patients atteints de neuroblastome.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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