Biomarcadores da resistência à insulina no cérebro descobertos no sangue
Se o cérebro deixar de responder corretamente à insulina (resistência à insulina), isso pode levar ao excesso de peso, à diabetes e à doença de Alzheimer. Investigadores do Centro Alemão de Investigação da Diabetes (DZD), em Potsdam e Tübingen, descobriram pequenas alterações químicas no material genético (alterações epigenéticas*) no sangue que indicam a forma como o cérebro responde à insulina. Estes marcadores poderão ajudar a detetar a resistência à insulina no cérebro - através de uma simples análise ao sangue. Os resultados foram publicados na revista Science Translational Medicine.
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"A insulina não está apenas envolvida no metabolismo, mas também desempenha um papel fundamental no cérebro no que respeita às funções cognitivas, à regulação do apetite e à homeostase energética", explica a Prof.ª Dr.ª Stephanie Kullmann. Stephanie Kullmann é investigadora no Instituto de Investigação da Diabetes e Doenças Metabólicas (IDM) de Helmholtz Munich na Universidade de Tübingen e é a primeira autora da presente publicação. Até à data, a deteção da resistência à insulina no cérebro continua a ser dispendiosa e demorada, não existindo atualmente biomarcadores disponíveis. "O nosso novo estudo mostra que podemos extrair assinaturas epigenéticas do sangue que indicam com muita precisão se o cérebro ainda está a responder à insulina - ou se deixou de o fazer", diz a Prof. Dr. Annette Schürmann do Instituto Alemão de Nutrição Humana Potsdam-Rehbruecke (DIfE).
Classificação exacta graças à aprendizagem automática
Para identificar os marcadores epigenéticos, a equipa de investigação utilizou um método de aprendizagem automática para analisar os padrões de metilação do ADN (pequenas modificações químicas no ADN) no sangue. Estudaram pessoas sem diabetes de tipo 2 (T2D) que diferiam em termos da resposta do cérebro à insulina, mas que tinham valores semelhantes de sensibilidade periférica à insulina. Os dados de imagiologia, os dados metabólicos e os dados epigenéticos foram integrados no fluxo de trabalho de aprendizagem automática.
Numa primeira coorte de estudo com 167 participantes, os investigadores identificaram 540 sítios CpG com padrões de metilação que permitiram distinguir de forma fiável entre pessoas com e sem resistência à insulina no cérebro.
"É digno de nota o facto de muitos destes sítios de metilação estarem associados a um risco elevado de T2D", refere Meriem Ouni do DIfE, último autor do estudo. "Isto sugere uma influência mútua entre a resistência à insulina no cérebro e a doença metabólica."
Os resultados foram posteriormente confirmados em duas coortes de replicação independentes com 33 e 24 pessoas - e com um elevado grau de precisão (83% a 94%). "Conseguimos mostrar que estas assinaturas são fiáveis, independentemente da idade ou do IMC", sublinha Schürmann.
O sangue como reflexo do cérebro
Todos os 540 sítios CpG examinados apresentaram padrões de metilação alterados. Para 98 dos sítios CpG identificados, os investigadores encontraram uma correlação entre a metilação do sangue e a metilação do cérebro num conjunto de dados publicamente disponíveis. Muitos dos genes correspondentes desempenham um papel no desenvolvimento neuronal, na formação de sinapses e na transmissão de sinais. "Os nossos resultados sugerem que o perfil epigenético no sangue pode refletir processos-chave no cérebro", explica Ouni.
Grande relevância para a prevenção e a terapia
Trabalhos anteriores já tinham demonstrado que as pessoas com resistência à insulina no cérebro respondem menos bem a intervenções no estilo de vida, armazenam mais gordura visceral e têm desejos mais frequentes - todos eles factores de risco para o desenvolvimento de T2D.
"No futuro, os marcadores epigenéticos recentemente identificados poderão servir como instrumento de rastreio para detetar precocemente os doentes de risco e proporcionar-lhes um tratamento orientado - por exemplo, através de mudanças mais intensas no estilo de vida ou de novas substâncias activas", afirma Ouni com convicção. "Se soubermos quem é resistente à insulina no cérebro, podemos fazer intervenções muito mais direcionadas e eficazes". O objetivo da equipa é agora desenvolver um painel de testes padronizado com base nos 540 locais CpG identificados que possam ser utilizados na prática clínica.
Se as assinaturas epigenéticas no sangue também podem ser utilizadas para a deteção precoce de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, continua a ser uma questão para estudos futuros.
Colaboração interdisciplinar
Os resultados da investigação atual foram possibilitados por uma estreita colaboração interdisciplinar entre várias instituições. A interação entre os dois principais tópicos de investigação do DZD, "Controlo Metabólico pelo Cérebro" (Academia do Cérebro) e "A Influência da Genética e da Epigenética no Desenvolvimento da Diabetes" (Academia da Epigenética), desempenhou um papel fundamental neste processo. Estiveram também envolvidos cientistas do Centro do Cérebro, Comportamento e Metabolismo (CBBM) da Universidade de Lübeck e do Hospital Universitário de Ulm. Esta experiência interdisciplinar foi fundamental para a obtenção de novos conhecimentos sobre as complexas relações entre o metabolismo, a epigenética e o cérebro.
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Publicação original
Stephanie Kullmann, Amandeep Singh, Ratika Sehgal, Fabian Eichelmann, Leontine Sandforth, Britta Wilms, Markus Jähnert, Andreas Peter, Svenja Meyhöfer, Dirk Walther, Hubert Preissl, Hans-Ulrich Häring, Matthias B. Schulze, Martin Heni, Andreas L. Birkenfeld, Annette Schürmann, Meriem Ouni: Circulating Epigenetic Signatures Classifying Brain Insulin Resistance in Humans. Science Translational Medicine
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