Faktor-V-Leiden

Der Faktor-V-Leiden (FVL) ist der am weitesten verbreitete erbliche Risikofaktor für die Thromboseneigung (Thrombophilie), bei der die erhöhte Gefahr besteht, ein Blutgerinnsel (Thrombose) zu erleiden. Der FVL entsteht durch eine kleine Veränderung (Punktmutation) in der Erbsubstanz des Gerinnungsfaktors V, eines Proteins, das eine wichtige Rolle in der Blutgerinnung spielt.

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Einleitung

Der FVL wurde im Jahre 1993 durch den holländischen Arzt Bjorn Dahlbäck erstmals beschrieben. Er hatte bereits 1989 bei einem jungen Mann eine ungewöhnliche Häufung von Venenthrombosen beobachtet, auch bei anderen Familienmitgliedern des Mannes waren bereits Thrombosen aufgetreten. Für genaue Untersuchung von Blutproben der Familie mussten zunächst Untersuchungsmethoden neu entwickelt und verfeinert werden. Schließlich gelang der Nachweis einer Punktmutation in dem für Gerinnungsfaktor V kodierenden Gen, das auf Chromosom 1 liegt. Durch die Mutation wird ein einzelnes Nukleotid an Position 1691 verändert (Adenin statt Guanin). Dahlbäck benannte diese genetische Veränderung, wie es unter Genomforschern üblich ist, nach dem Ort ihrer Entdeckung - der niederländischen Stadt Leiden - als Faktor-V-Leiden-Mutation.

Die veränderte Gensequenz dient nun als 'Bauvorlage' für ein Protein, den Gerinnungsfaktor V. Aufgrund der Mutation wird an einer bestimmten Stelle (an Position 506) im Protein nicht mehr die Aminosäure Arginin eingebaut, sondern die Aminosäure Glutamin. Der so entstandene Gerinnungsfaktor wird nun Faktor-V-Leiden, kurz FVL, genannt.

Diese kleine Veränderung in der Proteinsequenz hat bedeutende Folgen, denn dadurch entsteht die so genannte APC-Resistenz: Normalerweise wird der Faktor V durch das aktivierte Protein C (APC) durch Proteolyse abgebaut und damit wirkungslos gemacht. Durch die veränderte Struktur im FVL kann APC das Protein nun nicht mehr richtig abbauen (es wird 'resistent') und der FVL behält seine gerinnungsfördernde Wirkung. Hierdurch kommt es zu einem Ungleichgewicht an gerinnungshemmenden und gerinnungsfördernden Einflüssen, wodurch die Neigung, Thrombosen zu entwickeln, zunimmt (Thrombophilie).

Diagnostik des FVL

 Zur Diagnostik der FVL Mutation kann man heutzutage die genetische Veränderung (Mutation) in der Erbsubstanz DNA direkt nachweisen: Durch DNA-Sequenzierung wird die Abfolge der Basenpaare in einem Gen, quasi die 'Schrift' der Erbsubstanz, entziffert. Hierdurch ist es möglich, die dem FVL zugrunde liegende Punktmutation direkt nachzuweisen (siehe Bild 1, /* statt Guanin (G) findet sich Adenin (A)).

 Da die Methode zum Direktnachweis jedoch sehr teuer ist, wird meist ein anderes Verfahren zur Diagnostik verwendet. Dafür benötigt man nur eine Blutprobe des Patienten. Die hierin enthaltene Menge an genetischem Material reicht aber für einen direkten Nachweis nicht aus, zunächst muss die Erbsubstanz künstlich vermehrt werden - dies geschieht mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Danach wird das betreffende Gen durch eine chemische Reaktion mithilfe eines Restriktionsenzymes in verschieden lange Nukleinsäureketten zerschnitten. Die Länge der Nukleinsäureketten kann man anschließend in der Gelelektrophorese ausmessen. Jede Kette bildet sich als leuchtende Bande auf dem Gel ab (siehe beispielhaft Bild 2); hierbei gilt: je kürzer die Kette, desto weiter unten im Gel kommt sie zum Liegen. Bei einem gesunden Probanden (Spalte 2) erkennt man ein anderes Muster als beispielsweise bei einem homozygoten Träger der FVL-Mutation (Spalte 4).

Wer sollte sich auf die FVL-Mutation untersuchen lassen?

Personen, in deren engerem Verwandschaftskreis - hierzu gehören Großeltern, Eltern, Geschwister und eigene Kinder - bereits mehrfach Thrombosen aufgetreten sind, sollten sich einer Gerinnungsdiagnostik unterziehen. Hierzu gehört unter anderem auch die Untersuchung auf die FVL Mutation, bzw. die APC-Resistenz.

Vererbung der FVL-Mutation

Die FVL Mutation wird autosomal dominant vererbt. Dies bedeutet, dass auch Personen, welche die FVL-Mutation von nur einem Elternteil erben (heterozygot), bereits ein 5- bis 10fach erhöhtes Risiko haben, eine Thrombose zu erleiden. Wenn beide Elternteile die FVL-Mutation an ihr Kind weitergeben (homozygot), so hat dieses sogar ein 50- bis 100fach erhöhtes Thromboserisiko, da in seinem Blut ausschließlich der mutierte FVL vorliegt.

Häufigkeit der FVL-Mutation

In Europa sind etwa 5 % der Bevölkerung heterozygote Träger der FVL Mutation, 0,05-0,5 % sind homozygote Träger, die die Krankheit von Vater und Mutter geerbt haben.

siehe auch

APC-Resistenz, Gerinnungsfaktoren, Thrombophilie

Literatur

• Bjorn Dahlbäck: „The discovery of activated protein c resistance“. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; 1(1): s. 3 [Abstract] [Artikel]
• David H. Lee et al.: „Prevalence of factor V Leiden in a Canadian blood donor population“. Canadian Medical Association Journal 1996; 155: s. 285 [Abstract] [Artikel]
• Autor: „Thrombophilia as a multigenic disease.“. Haematologica 1999; 84(1): s. 59-70 [Abstract]