Científicos diseñan un nuevo y potente antibiótico
La darobactina 22 podría convertirse en el próximo antibiótico estrella
En la constante carrera armamentística con las bacterias, científicos del Centro de Biología de Sistemas Estructurales CSSB junto con colegas del Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre HIPS han diseñado una nueva molécula con una actividad antibiótica superior. El equipo, del que forma parte el científico del DESY Thomas Marlovits, presenta la nueva molécula, denominada darobactina 22, en la edición internacional de la revista Angewandte Chemie. La darobactina 22 tiene potencial para convertirse en una superestrella antibiótica, pero hasta ahora sólo se ha probado en laboratorio.
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Las bacterias evolucionan continuamente y desarrollan nuevas estrategias para reducir la capacidad de los antibióticos de combatir con éxito las infecciones. Según la Organización Mundial de la Salud OMS, un número creciente de infecciones -como la neumonía, la tuberculosis, la gonorrea y la salmonelosis- son cada vez más difíciles de tratar a medida que los antibióticos utilizados para tratarlas pierden eficacia.
La darobactina es un antibiótico natural derivado de la bacteria Photorhabdus khanii, que vive en simbiosis con los gusanos de la hebra. En las bacterias Gram negativas, la darobactina se une a la proteína de membrana externa BamA, esencial para el funcionamiento de la bacteria. Cuando la darobactina se une a BamA, la bacteria deja de ser capaz de sobrevivir. Para entender por qué la darobactina es tan potente, los investigadores necesitaban investigar este mecanismo de unión con más detalle.
Mediante un método biosintético, Carsten Seyfert, estudiante de doctorado del laboratorio de Rolf Müller en el HIPS, logró purificar una cantidad suficiente de un derivado biosintético de la darobactina no nativa, la darobactina D9, para su caracterización bioquímica y estructural. Biao Yuan, postdoctorado en el grupo de Thomas Marlovits en CSSB, pudo analizar la molécula en complejo con el complejo BAM utilizando la reconstrucción de partículas individuales en la instalación de crio-EM de CSSB. "Desvelar la estructura molecular detallada del sitio de unión darobactina-BamA nos ayudó a entender por qué el enlace es tan fuerte", señala Yuan, "esto nos permitió desarrollar un enfoque guiado para modificar partes individuales de la darobactina y crear una versión aún más fuerte."
Utilizando la información estructural, Carsten Seyfert pudo crear además 20 nuevos derivados biosintéticos de la darobactina, de los cuales la darobactina 22 resultó ser la más fuerte. "La D22 supera la actividad antibacteriana de todas las darobactinas nativas identificadas", explica Seyfert. "De hecho, la D22 es treinta y dos veces más activa que sus predecesoras en la lucha contra cepas de Acinetobacter baumannii resistentes al carbapenem (CRAB), una bacteria resistente a los antibióticos y difícil de tratar".
"Hemos demostrado que la modificación de los sitios de unión de los antibióticos puede dar lugar a una actividad antibiótica más fuerte y potente", afirma el jefe del grupo, Thomas Marlovits, que también es profesor del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf (UKE). "Nos entusiasma la idea de seguir investigando el D22". En futuros estudios se estudiará la mejora de la fuerza de unión del D22, así como el desarrollo de formas eficientes de producir D22 sintéticamente en masa para uso farmacéutico.
Científicos del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI), la Universidad del Sarre, el Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF), el Hospital Universitario de Colonia, UKE, CSSB, HIPS y DESY han contribuido a esta investigación. El CSSB, situado en el campus del DESY en Hamburgo, es una iniciativa conjunta de nueve socios investigadores del norte de Alemania, incluido el DESY, que se dedica a la investigación de la biología de las infecciones.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Darobactins Exhibiting Superior Antibiotic Activity by Cryo-EM Structure Guided Biosynthetic Engineering; Carsten E. Seyfert, Christoph Porten, Dr. Biao Yuan, Selina Deckarm, Dr. Fabian Panter, Dr. Chantal D. Bader, Janetta Coetzee, Felix Deschner, Dr. Kamaleddin H. M. E. Tehrani, Prof. Dr. Paul G. Higgins, Prof. Dr. Harald Seifert, Prof. Dr. Thomas C. Marlovits, Dr. Jennifer Herrmann, Prof. Dr. Rolf Müller; „Angewandte Chemie“, 2023
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