Un equipo de investigación de Friburgo arroja luz sobre la formación de mitocondrias dependiente de señales
Científicos revelan el transporte de secuencias de señales cargadas positivamente a través de una ranura cargada negativamente
Conocidas como la central energética de la célula, las mitocondrias son esenciales para el metabolismo humano. Las mitocondrias humanas constan de 1.300 proteínas diferentes y dos biomembranas grasas. La gran mayoría de las proteínas mitocondriales se producen con una señal de transporte escindible y tienen que ser transportadas activamente a la mitocondria. Mediante experimentos bioquímicos y de biología celular, un equipo de investigadores ha demostrado por primera vez con precisión cómo las proteínas mitocondriales con secuencias de señal se importan a las mitocondrias a través de un surco único cargado negativamente. El trabajo, dirigido por el Prof. Dr. Nils Wiedemann y la Prof. Dra. Carola Hunte, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Friburgo, y el Prof. Dr. Martin van der Laan, de la Universidad del Sarre, se llevó a cabo en el Cluster of Excellence CIBSS - Centre for Integrative Biological Signalling Studies de la Universidad de Friburgo. Sus resultados se han publicado en la revista científica Nature.
El mecanismo de transporte es un componente importante
"Cuarenta años después del descubrimiento de las secuencias de señales mitocondriales, nuestros experimentos han revelado ahora el mecanismo preciso por el que se transportan las proteínas y se construyen gradualmente las centrales eléctricas de nuestras células", afirma Wiedemann. "La información sobre el mecanismo de transporte de las proteínas mitocondriales es un componente importante de la investigación celular básica". El mal funcionamiento de más de 500 proteínas mitocondriales causa diversas enfermedades, por lo que la investigación sobre las mitocondrias es enormemente importante para la medicina.
Ya se sabía que las proteínas mitocondriales se importaban mediante la secuencia señal translocasa de la membrana interna (TIM) a la matriz mitocondrial. Las dos subunidades fundamentales de esta translocasa son Tim17 y Tim23. Hasta ahora, se suponía que las proteínas mitocondriales con secuencias señal eran transportadas a través de la membrana interna mediante un canal Tim23 lleno de agua. Sin embargo, recientes predicciones estructurales basadas en inteligencia artificial indican que Tim23 no forma un canal. El equipo de investigadores ha podido demostrar ahora que las proteínas mitocondriales con secuencias de señalización se importan en realidad a la mitocondria a través de un surco en la proteína Tim17.
Ranura de carga negativa en la proteína Tim17
La mayoría de las proteínas que se transportan a las mitocondrias contienen una secuencia señal molecular compleja que está cargada positivamente y es soluble en agua por un lado, y en el lado opuesto tiene residuos moleculares solubles en grasa. En contraste con el lado cargado positivamente de la señal de transporte, el surco de Tim17 contiene una región fuertemente cargada negativamente que está presente en todas las proteínas Tim17, desde la levadura hasta el ser humano.
Los autores principales del estudio, la Dra. Laura Fielden y el Dr. Jakob Busch, del Instituto de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Friburgo, emplearon experimentos funcionales de transporte in vitro utilizando proteínas marcadas químicamente con mitocondrias aisladas para demostrar que las cargas negativas del surco de Tim17 interactúan con las secuencias de señal cargadas positivamente y son, por tanto, esenciales para el transporte de proteínas mitocondriales. Mientras tanto, el lado liposoluble de las secuencias señal mitocondriales está alineado con la membrana lipídica, lo que permite el transporte de secuencias señal en la interfaz entre Tim17 y la membrana interna mitocondrial.
Bases para futuras investigaciones
"Ahora que hemos aclarado este mecanismo fundamental de las proteínas mitocondriales con una secuencia señal en la interfaz con la biomembrana, podemos entender por qué las secuencias señal mitocondriales tienen un lado cargado positivamente y otro liposoluble y lo necesitan para su transporte", explica Fielden, que subraya la importancia de los resultados, que ahora pueden servir de base para futuras investigaciones sobre las mitocondrias.
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Publicación original
Fielden, L.F., Busch, J.D., Merkt, S.G., Ganesan, I., Steiert, C., Hasselblatt, H.B., Busto, J.V., Wirth, C., Zufall, N., Jungbuth, S., Noll, K., Dung, J.M., Butenko, L., von der Malsburg, K., Koch, H.-G., Hunte, C., van der Laan, M., Wiedemann, N.: "Central role of Tim17 in mitochondrial presequence protein translocation."; Nature (2023).
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