El SARS-CoV-2 infecta las células sustentaculares del epitelio olfativo de los pacientes de COVID-19
El coronavirus no parece infectar las células nerviosas del epitelio olfativo y del bulbo olfativo
Actualmente se sabe que el COVID-19 está asociado a la pérdida transitoria o a largo plazo de la olfacción (el sentido del olfato), pero los mecanismos siguen siendo oscuros. Una cuestión no resuelta es si el nervio olfativo puede proporcionar al SARS-CoV-2 una vía de entrada al cerebro. Científicos de la Unidad de Investigación Max Planck de Neurogenética de Frankfurt, en colaboración con médicos y científicos de los Hospitales Universitarios de Lovaina (Leuven, Bélgica) y de un importante hospital de Brujas (Bélgica), junto con científicos de NanoString Technologies Inc. de Seattle (EE.UU.), informan de que el SARS-CoV-2 no parece infectar las neuronas sensoriales del epitelio olfativo en los pacientes con COVID-19. Además, el equipo no encontró pruebas de la infección de las neuronas del bulbo olfativo. En cambio, las células sustentaculares, también conocidas como células de soporte, son el principal tipo de célula objetivo del virus en el epitelio olfativo. Dado que el SARS-CoV2 no afecta a las neuronas sensoriales ni a las del bulbo olfatorio, no parece ser un virus neurotrópico.
Una única célula sustentacular infectada está rodeada de células no infectadas en la mucosa olfativa de un paciente con COVID-19 que murió cuatro días después del diagnóstico de la infección. La célula infectada tiene la forma característica de una copa de vino. El color azul proviene de la tinción con un anticuerpo contra la proteína de la nucleocápside del virus. Los puntos rojos representan la tinción con una sonda RNAscope para un gen que se expresa en las células sustentaculares (GPX3). Dentro de la única célula infectada, hay pocos o ningún punto rojo, porque la infección de una célula con el SARS-CoV-2 provoca la descomposición de las moléculas de ARN del huésped. Los puntos verdes representan la tinción con una sonda RNAscope para un tipo de moléculas de ARN viral que sólo están presentes durante la replicación viral en curso. Por tanto, esta única célula sustentacular estaba sirviendo de "fábrica" de replicación de ARN viral en el momento en que se tomó la muestra de tejido postmortem.
© MP Research Unit f. Neurogenetics/ Mona Khan
Para infectar una célula, el SARS-CoV-2 debe unirse a un receptor en la membrana celular, y el receptor de entrada clásico es ACE2. Estudios anteriores habían demostrado que la ACE2 se expresa en las células sustentaculares del epitelio olfativo humano, pero no en las neuronas sensoriales olfativas, las células nerviosas que son estimuladas por los olores del aire inhalado y que transmiten señales eléctricas al bulbo olfativo. No existe literatura sobre las funciones de las células sustentaculares en el epitelio olfativo de los humanos. Los estudios realizados en animales de laboratorio sugieren que las células sustentaculares proporcionan a las neuronas sensoriales olfativas una serie de funciones de apoyo, incluido el soporte estructural y metabólico. Ambos tipos de células se regeneran continuamente a partir de células madre dentro del epitelio olfativo a lo largo de la vida de un individuo.
Dado que la mucosa olfativa está oculta en las profundidades de la cavidad nasal, la obtención de muestras de tejido no es una opción práctica en los pacientes mientras padecen COVID-19. Por ello, los médicos desarrollaron un novedoso protocolo para la obtención de muestras de tejido de pacientes con COVID-19 fallecidos. Como control, se tomaron muestras de tejido de pacientes que habían fallecido por otras causas y que no estaban infectados por el SARS-CoV-2 en el momento de la muerte. El flujo de trabajo comenzó con la notificación a un equipo de otorrinolaringólogos del fallecimiento de un paciente con COVID-19 en una unidad de cuidados intensivos o en una sala. Utilizando un endoscopio, los médicos recogieron muestras de las mucosas respiratoria y olfativa y de ambos bulbos olfatorios. Pudieron hacerlo entre 60 y 90 minutos después de la muerte del paciente. "Gracias a este breve intervalo postmortem, las muestras de tejido estaban en condiciones prístinas para los estudios de biología molecular", afirma Laura Van Gerven, otorrinolaringóloga de Lovaina y coinvestigadora principal del proyecto denominado ANOSMIC-19.
Análisis con RNAscope
El equipo de científicos de Fráncfort estaba dirigido por Mona Khan. Utilizaron sondas especialmente diseñadas para teñir secciones de las muestras de tejido y analizarlas con un microscopio confocal. El método analítico ultrasensible, también conocido como RNAscope, permite visualizar varios tipos de moléculas de ARN del SARS-CoV-2 dentro de células individuales. Los científicos pudieron asignar las células infectadas a tipos celulares específicos mediante la visualización simultánea, en colores distintos, de moléculas de ARN características de varios tipos de células, en combinación con los métodos clásicos de tinción celular mediante anticuerpos. "Nuestros resultados muestran que el SARS-CoV-2 infecta las células sustentaculares del epitelio olfativo de los pacientes de COVID-19 y se replica vigorosamente dentro de estas células", afirma Peter Mombaerts, director de la Unidad de Investigación Max Planck de Neurogenética.
Aplicando un novedoso enfoque de análisis del transcriptoma completo mediante el Digital Spatial Profiler de NanoString Technologies Inc., el análisis de secciones de la mucosa olfativa de un paciente con COVID-19 reveló que la infección de las células sustentaculares no altera la expresión de los genes del receptor olfativo en las neuronas sensoriales olfativas cercanas.
ARN viral en las leptomeninges
El ARN viral tampoco pudo detectarse en las neuronas del bulbo olfativo. Curiosamente, en un tercio de los casos, los investigadores detectaron ARN viral en las meninges que rodean el bulbo olfativo, las llamadas leptomeninges. En estas localizaciones anatómicas, es posible que el ARN viral no esté presente en las células infectadas por el virus, sino que proceda de partículas víricas que hayan entrado en las leptomeninges haciendo autostop en el nervio olfativo o a través del torrente sanguíneo. Alternativamente, el ARN viral en las leptomeninges puede representar simplemente moléculas de ARN viral que estaban flotando en la sangre y no estaban empaquetadas en partículas virales.
Así pues, los resultados no apoyan las sugerencias anteriores de que el SRAS-CoV-2 puede infectar las células nerviosas en los seres humanos. En otras palabras, el SARS-CoV-2 no parece ser un virus neurotrópico. El equipo multidisciplinar postula que la disfunción olfativa transitoria en COVID-19 se desencadena por un apoyo transitorio insuficiente de las células sustentaculares a las neuronas sensoriales olfativas. El virus afectaría así a las neuronas sensoriales olfativas de forma indirecta pero sin infectarlas directamente. Las consecuencias patológicas de la infección de las células sustentaculares podrían variar de un paciente a otro. Los investigadores especulan que el sistema inmunitario podría ser incapaz de proporcionar a las células sustentaculares una protección total frente a la infección, debido a su ubicación en la superficie de la mucosa nasal. Especulan además que algunos pacientes vacunados o recuperados podrían seguir perdiendo el sentido del olfato tras la exposición al SARS-CoV-2.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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