Los investigadores identifican una vía crítica para el desarrollo y la prevención de la inflamación intestinal
Potencial de nuevas terapias
Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), incluidas la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, son enfermedades inflamatorias crónicas de origen desconocido. Aunque se ha demostrado que la genética contribuye al riesgo de EII, sólo una minoría de personas portadoras de variantes de riesgo genético desarrollan la enfermedad. Esto sugiere que otros factores ambientales desempeñan un papel importante en la EII. Investigadores del Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD) y de la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Dresde han identificado ahora una nueva vía responsable de la inflamación intestinal. Muestran cómo un defecto genético humano favorece la susceptibilidad a los desencadenantes bacterianos de la inflamación en el intestino. Los investigadores informan sobre el potencial de nuevas terapias que pueden prevenir la EII en este entorno genético en ratones. Los resultados se publican en la revista Science Immunology.
Criptas del intestino delgado de pacientes con EII con el gen XIAP inalterado (izquierda) y mutado (derecha). Las células de Paneth están marcadas en rojo y los núcleos de todas las células de una cripta están marcados en azul. Los pacientes con el gen XIAP mutado tienen un número menor de células de Paneth.
© Anne Strigli
Se sabe que más de 200 regiones genómicas distintas regulan el riesgo de EII. Sin embargo, aún se desconocen en gran medida las vías específicas y las interacciones con el entorno a través de las cuales estos genes de riesgo promueven la EII. "La interacción entre la genética y el entorno hace que la EII sea una enfermedad muy compleja. También es una enfermedad especialmente difícil de estudiar", afirma el profesor Sebastian Zeissig, jefe del grupo de investigación del Centro de Terapias Regenerativas de Dresde (CRTD) de la Universidad Técnica de Dresde y profesor asociado de gastroenterología molecular del Hospital Universitario Carl Gustav Carus de Dresde.
Un grupo dirigido por el profesor Zeissig estudió las mutaciones del gen de la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X (XIAP). Alrededor del 30 por ciento de todas las personas con esta condición genética desarrollan EII, lo que indica una gran contribución genética a la enfermedad, pero también demuestra que los antecedentes genéticos son sólo una parte de la ecuación. El Prof. Zeissig y su grupo han estudiado la mutación XIAP para examinar cómo una diafonía entre este defecto genético y los factores ambientales promueve la EII.
Un defecto genético que altera la respuesta inmunitaria contra las bacterias
Los investigadores observaron que la pérdida del gen XIAP en humanos y ratones está asociada a defectos en las células de Paneth, las que recubren el intestino delgado. "Las células de Paneth son cruciales para controlar el microbioma", explica el profesor Zeissig. "Estas células producen pequeñas moléculas que actúan como antibióticos. Cuando se secretan en el intestino, estas moléculas matan a las bacterias. De este modo, se mantiene controlada la composición del microbioma y se impide que las bacterias entren en el tejido intestinal." Sin un gen XIAP funcional, las células de Paneth no podían producir y liberar moléculas antimicrobianas en la misma medida. Esto, a su vez, provocaba un desequilibrio en el microbioma.
Los genes cargan el arma, pero el entorno aprieta el gatillo
"La observación fascinante fue que, a pesar de estos defectos, los ratones no desarrollaban inflamación intestinal", dice el profesor Zeissig. Sólo después de introducir un tipo específico de bacteria que es inofensiva para los ratones normales, los ratones con defectos en el gen XIAP desarrollaron una inflamación intestinal que recuerda a la EII. "Esto podría explicar por qué la mayoría de los pacientes, que tienen mutaciones en este gen, no desarrollan EII. La condición genética da lugar a un entorno susceptible. Pero es la exposición a bacterias específicas lo que finalmente desencadena la inflamación", explica el profesor Zeissig.
Potencial para nuevas terapias
Tras observar que la pérdida del gen XIAP provocaba daños en las células de Paneth y desequilibrios en el microbioma, los investigadores decidieron probar una posible intervención. Reintrodujeron moléculas antimicrobianas, similares a las producidas por las células de Paneth sanas, en ratones con el defecto genético. Las moléculas fueron capaces de prevenir la inflamación intestinal, incluso en presencia de bacterias causantes de la enfermedad.
Estos resultados sugieren nuevas oportunidades potenciales para las terapias personalizadas contra la EII. "Queda por ver si las moléculas antimicrobianas podrían ser una opción terapéutica potencial, no sólo para los individuos con deleciones de XIAP, sino también con otros defectos genéticos vinculados a la EII que alteran las células de Paneth", añade el profesor Zeissig.
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