Una proteína del hígado puede causar la enfermedad de Alzheimer en el cerebro
El amiloide producido periféricamente causa neurodegeneración
La proteína amiloide fabricada en el hígado puede causar neurodegeneración en el cerebro, según un nuevo estudio publicado en la revista de acceso abierto PLOS Biology, realizado por John Mamo, de la Universidad de Curtin en Bentley (Australia), y sus colegas. Dado que se cree que la proteína es un factor clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA), los resultados sugieren que el hígado puede desempeñar un papel importante en el inicio o la progresión de la enfermedad.
Giro dentado del hipocampo en ratones HSHA, mostrando una importante activación astrocitaria (GFAP: blanco) y estrés oxidativo (8OHdG: verde) que rodea los capilares cerebrales (laminina-a4: magenta). Tinción de los núcleos con DAPI (azul).
John Charles Louis Mamo, Lam V et al., 2021, PLOS Biology, CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Los depósitos de beta-amiloide (A-beta) en el cerebro son una de las características patológicas de la EA y están implicados en la neurodegeneración tanto en pacientes humanos como en modelos animales de la enfermedad. Pero la A-beta también está presente en los órganos periféricos, y los niveles de A-beta en sangre se correlacionan con la carga de amiloide cerebral y el deterioro cognitivo, lo que plantea la posibilidad de que la a-beta producida periféricamente pueda contribuir a la enfermedad. Probar esta hipótesis ha sido difícil, ya que el cerebro también produce A-beta, y distinguir la proteína de las dos fuentes es un reto.
En el estudio actual, los autores superaron ese reto desarrollando un ratón que produce a-beta humana sólo en las células del hígado. Demostraron que la proteína era transportada en la sangre por lipoproteínas ricas en triglicéridos, al igual que en los humanos, y pasaba de la periferia al cerebro. Comprobaron que los ratones desarrollaban neurodegeneración y atrofia cerebral, lo que iba acompañado de inflamación neurovascular y disfunción de los capilares cerebrales, ambas cosas comúnmente observadas en la enfermedad de Alzheimer. Los ratones afectados obtuvieron malos resultados en una prueba de aprendizaje que depende del funcionamiento del hipocampo, la estructura cerebral esencial para la formación de nuevos recuerdos.
Los hallazgos de este estudio indican que la A-beta derivada periféricamente tiene la capacidad de causar neurodegeneración y sugieren que la A-beta producida en el hígado es un potencial contribuyente a la enfermedad humana. Si esa contribución es significativa, los hallazgos podrían tener importantes implicaciones para la comprensión de la enfermedad de Alzheimer. Hasta la fecha, la mayoría de los modelos de la enfermedad se han centrado en la sobreproducción cerebral de A-beta, que imita los raros casos genéticos de Alzheimer en humanos. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos de EA, la sobreproducción de A-beta en el cerebro no se cree que sea fundamental para la etiología de la enfermedad. En su lugar, los factores del estilo de vida pueden desempeñar un papel más importante, incluida una dieta rica en grasas, que podría acelerar la producción hepática de A-beta.
Los efectos de la A-beta periférica en los capilares cerebrales pueden ser fundamentales en el proceso de la enfermedad, añade Mamo. "Aunque ahora se necesitan más estudios, este hallazgo muestra que la abundancia de estos depósitos de proteínas tóxicas en la sangre podría abordarse potencialmente a través de la dieta de una persona y de algunos fármacos que podrían dirigirse específicamente a la lipoproteína amiloide, reduciendo así su riesgo o ralentizando la progresión de la enfermedad de Alzheimer".
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