COVID-19: ¿Qué está impulsando la escalada de la hiperinflamación?
Un estudio publicado en Nature sugiere una nueva opción de tratamiento
La gravedad de la COVID-19 no viene determinada únicamente por el propio virus del SRAS-CoV-2, sino que es el resultado principal de una respuesta inmunitaria desregulada. Un equipo de investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, el Centro Max-Delbrück de Medicina Molecular (MDC), la Universidad Johannes Kepler (JKU) de Linz y el Hospital Universitario Kepler (KUK) han identificado un mecanismo de respuesta al estrés celular que desempeña un papel importante en el descarrilamiento de la respuesta inmunitaria: la senescencia. Los agentes senolíticos -fármacos capaces de eliminar selectivamente las células senescentes- han demostrado que mitigan el daño pulmonar relacionado con la COVID-19 en modelos animales, además de reducir significativamente la inflamación. También pueden ofrecer una nueva vía de tratamiento en humanos.
Células de la mucosa nasal humana que han iniciado su programa de senescencia en respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Las células se tiñeron utilizando el ensayo de la beta-galactosidasa asociada a la senescencia. Este ensayo estándar para evaluar la senescencia produce un color azul característico.
© Charité | Soyoung Lee
La senescencia celular es un mecanismo de protección de los tejidos que se activa en respuesta al estrés y a las lesiones. El resultado es el cese programado de la división celular, lo que también protege contra el cáncer. Las células senescentes liberan mensajeros proinflamatorios que son importantes para la cicatrización de las heridas. Cuando están presentes en exceso o se producen durante demasiado tiempo, estos moduladores de la inflamación favorecen las enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes y la aterosclerosis. Hasta ahora se había prestado poca atención a las pruebas de que la senescencia también puede ser desencadenada por infecciones víricas. Un equipo de investigadores dirigido por el oncólogo Prof. Dr. Clemens Schmitt ha demostrado ahora que este proceso desempeña un papel crucial en el desencadenamiento de una verdadera avalancha de mediadores inflamatorios, que contribuyen al daño pulmonar asociado a la COVID-19. "En nuestra opinión, el uso temprano de sustancias específicas que interrumpen esta sobrerreacción inflamatoria tiene un enorme potencial como nueva estrategia de tratamiento para la COVID-19", afirma el especialista en cáncer.
Además de su cargo de director del Centro de Investigación Molecular del Cáncer (MKFZ), el Prof. Schmitt es jefe del grupo de investigación "Genética del Cáncer y Respuestas Celulares al Estrés" del MDC y jefe del grupo de investigación del Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología Tumoral de Charité en el Campus Virchow Klinikum. También es jefe de Hematología/Oncología en el KUK y es profesor en la JKU de Linz. La investigación del Prof. Schmitt sobre COVID-19 se beneficia de su larga experiencia en el campo de la senescencia, en particular en lo que respecta al cáncer. En colaboración con su equipo de investigadores, ha utilizado tanto modelos celulares como animales para estudiar el papel de la senescencia en la respuesta inmunitaria del organismo a la infección por el SARS-CoV-2.
En su artículo, los investigadores demuestran que el programa de respuesta al estrés celular inicia una respuesta inflamatoria en forma de avalancha que culmina en la neumonía que se observa habitualmente en el COVID-19. En pocas palabras, la cascada comienza en el interior de las células del tracto respiratorio superior infectadas por el SARS-CoV-2, donde la entrada del virus en las células epiteliales de la mucosa desencadena una respuesta de estrés celular que activa su programa de senescencia. Una vez senescentes, las células epiteliales de la mucosa producen grandes cantidades de mensajeros proinflamatorios. Estos, a su vez, atraen a células inmunitarias específicas conocidas como macrófagos, que se infiltran en la mucosa para eliminar las células senescentes. Sin embargo, debido a la presencia de los factores proinflamatorios, los propios macrófagos se ven abocados al estado senescente y liberan ellos mismos grandes cantidades de dichos factores. Los macrófagos senescentes pueden entonces infiltrarse en los pulmones, donde pueden desencadenar la senescencia en otras células, como las células extremadamente sensibles que recubren los pequeños vasos sanguíneos del pulmón. Las sustancias trombogénicas producidas en respuesta a esta agresión dan lugar a la microtrombosis, es decir, a la formación de pequeños coágulos de sangre que obstruyen los pequeños vasos sanguíneos del pulmón. El flujo sanguíneo y el intercambio de oxígeno se ven gravemente afectados.
"El programa de estrés celular es un importante impulsor de esa hiperinflamación creciente, que desempeña un papel fundamental en la producción de muchos de los rasgos característicos de la neumonía por COVID-19, como el daño vascular y la microtrombosis", explica el primer autor del estudio, el Dr. Soyoung Lee, investigador del Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología Tumoral de Charité en el Campus Virchow Klinikum, el MKFZ y el MDC. "Por lo tanto, era un paso lógico probar si podríamos ser capaces de mitigar la gravedad de la enfermedad a través de la orientación temprana de las células afectadas por la senescencia inducida por el virus".
El equipo utilizó modelos animales para estudiar los efectos de cuatro fármacos distintos que atacan las células senescentes de forma selectiva: navitoclax, fisetina, quercetina y dasatinib. Dos de estos senolíticos son compuestos de origen vegetal; los otros dos están aprobados o probados para el tratamiento del cáncer. Cuando se utilizaron en hámsters y ratones, las cuatro sustancias -algunas utilizadas por sí solas, otras en combinación- lograron diversos grados de éxito en la normalización de la cascada de hiperinflamación y la mitigación de la lesión pulmonar. El equipo de investigación pudo referirse a los datos de dos estudios clínicos más pequeños que ya se habían completado. Un análisis combinado de los datos disponibles sugirió que uno de los senolíticos probados también era capaz de reducir el riesgo de COVID-19 grave en humanos.
"Estos resultados son extremadamente alentadores", afirma el profesor Schmitt, que también investiga en el Consorcio Alemán del Cáncer (DKTK). Y añade: "Sin embargo, al igual que otros agentes terapéuticos, los senolíticos pueden tener efectos secundarios. Por lo tanto, quedan muchas preguntas por responder antes de que podamos considerarlos como un tratamiento potencial contra el COVID-19. Por ejemplo: ¿cuál es la dosis efectiva? ¿En qué momento y durante cuánto tiempo hay que administrar estas sustancias? ¿Qué efectos secundarios se asocian a su uso? ¿Podrían las personas mayores obtener más beneficios de los senolíticos que los pacientes más jóvenes? Al fin y al cabo, el envejecimiento está asociado a un aumento del número de células que están preparadas para entrar en senescencia. Esto debe explorarse en otros estudios clínicos, algunos de los cuales ya están en marcha en varias instituciones de todo el mundo".
Mientras los investigadores esperan con gran interés los resultados de estos estudios clínicos de COVID-19, también miran más allá de la pandemia actual. "Nuestro estudio ha demostrado que diferentes tipos de células inician la senescencia no sólo en respuesta a una infección por el SARS-CoV-2, sino también en respuesta a otros virus", explica el Dr. Lee. "Nuestra esperanza es, por tanto, que nuestros hallazgos sean relevantes para otras enfermedades infecciosas en las que la respuesta inmunitaria del organismo desempeña un papel crucial en la determinación de la gravedad de la enfermedad".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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