Los investigadores identifican múltiples moléculas que apagan la reacción de la polimerasa SARS-Cov-2
Una biblioteca de moléculas con características estructurales y químicas únicas inhiben la nueva polimerasa del coronavirus, un objetivo clave de la droga COVID-19
El SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la pandemia global COVID-19, utiliza una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma dentro de las células humanas infectadas. Terminar la reacción de la polimerasa detendrá el crecimiento del coronavirus, llevando a su erradicación por el sistema inmunológico del huésped humano.
Esta figura muestra que la incorporación de tres análogos de nucleótidos Carbovir-5'-Trifosfato (Car-TP), Entecavir-5'-Trifosfato (Ent-TP) y Ganciclovir-5'-Trifosfato (Gan-TP) por la polimerasa SARS-CoV-2 termina la reacción de la polimerasa viral. Los productos de la reacción fueron detectados por la espectrometría de masas MALDI-TOF.
Jingyue Ju,/Columbia Engineering
Los investigadores de Columbia Engineering y de la Universidad de Wisconsin-Madison han identificado una biblioteca de moléculas que interrumpen la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2, un paso clave que establece el potencial de estas moléculas como compuestos de plomo que deben ser modificados para el desarrollo de la terapéutica de COVID-19. Cinco de estas moléculas ya están aprobadas por la FDA para su uso en el tratamiento de otras infecciones virales como el VIH/SIDA, el citomegalovirus y la hepatitis B.
El equipo de Columbia razonó inicialmente que el trifosfato activo del medicamento para la hepatitis C, sofosbuvir, y su derivado podrían actuar como un posible inhibidor de la polimerasa SARS-CoV-2, basándose en el análisis de sus propiedades moleculares y los requisitos de replicación tanto del virus de la hepatitis C como de los coronavirus. Dirigidos por Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele Catedrático de Ingeniería, profesor de ingeniería química y farmacología, y director del Centro de Tecnología del Genoma e Ingeniería Biomolecular de la Universidad de Columbia, colaboraron después con Robert N. Kirchdoerfer, profesor adjunto de bioquímica y experto en el estudio de las polimerasas de los coronavirus en el Instituto de Virología Molecular de la Universidad de Wisconsin-Madison y en el departamento de bioquímica.
En un conjunto anterior de experimentos que probaban las propiedades de la polimerasa del coronavirus que causa el SARS, los investigadores encontraron que el trifosfato de sofosbuvir era capaz de terminar la reacción de la polimerasa del virus. Luego demostraron que el sofosbuvir y otros cuatro análogos de nucleótidos (las formas activas de trifosfato de los inhibidores del VIH Alovudina, Zidovudina, Tenofovir alafenamida y Emtricitabina) también inhibían la polimerasa del SARS-CoV-2 con diferentes niveles de eficiencia.
Utilizando los conocimientos moleculares adquiridos en estas investigaciones, el equipo ideó una estrategia para seleccionar 11 moléculas análogas de nucleótidos con una variedad de características estructurales y químicas como potenciales inhibidores de las polimerasas del SARS-CoV y el SARS-CoV-2. Si bien las 11 moléculas sometidas a prueba mostraron incorporación, seis mostraron terminación inmediata de la reacción de la polimerasa, dos mostraron terminación retardada y tres no terminaron la reacción de la polimerasa.
Los medicamentos de cinco de estos análogos de nucleótidos (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine, y Entecavir) que terminan la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2 están aprobados por la FDA para el tratamiento de otras infecciones virales y sus perfiles de seguridad están bien establecidos. Una vez que se demuestre en futuras investigaciones la potencia de los medicamentos para inhibir la replicación viral en cultivos celulares, entonces las moléculas candidatas y sus formas modificadas podrán ser evaluadas para el desarrollo de posibles terapias contra el COVID-19.
"En nuestros esfuerzos por ayudar a enfrentar esta emergencia mundial, tenemos muchas esperanzas de que las características estructurales y químicas de las moléculas que hemos identificado, en correlación con su actividad inhibidora de la polimerasa SARS-CoV-2, puedan utilizarse como guía para diseñar y sintetizar nuevos compuestos para el desarrollo de la terapéutica de COVID-19", dice Ju. "Estamos sumamente agradecidos por el generoso apoyo a la investigación que nos permitió avanzar rápidamente en este proyecto. También estoy agradecido por las extraordinarias contribuciones hechas por cada miembro de nuestro consorcio de investigación colaborativa".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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