Wie beschädigte Membranproteine in der Zelle abgebaut werden können

17.07.2012: Einen bislang unbekannten Weg zum Abbau beschädigter Zellproteine haben Wissenschaftler des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) entschlüsselt. Im Mittelpunkt der Forschungen stand eine spezielle Protease, also ein Enzym, das Bindungen innerhalb von Proteinen spaltet. Diese Protease arbeitet an einem besonderen Ort – in der Zellmembran, in der Reaktionen, die Wasser benötigen, eigentlich nicht ablaufen können. Das Team von Dr. Marius Lemberg konnte nun zeigen, dass diese ungewöhnliche Protease bereits innerhalb der Membran beschädigte Proteine erkennt und abbaut.

Zu Beginn ihrer Untersuchungen an dieser besonderen Protease hatten die Forscher um Dr. Lemberg mit Hilfe von computergestützten Analysen vorhergesagt, dass dieses Enzym aktiv sein würde. In diesem Zusammenhang war jedoch vollkommen unklar, welche Moleküle von dieser Protease gespalten werden. „Das vorhandene Wissen über Verwandte aus der sogenannten Rhomboid-Proteasefamilie konnte uns bei dieser Frage nicht weiterhelfen“, sagt Dr. Lemberg. Anders als alle anderen Rhomboid-Proteasen, die bisher untersucht wurden, befindet sich die neu entdeckte Protease im Endoplasmatischen Retikulum (ER), das heißt an dem Ort der Zelle, an dem neue Membranproteine hergestellt werden.

Der Durchbruch gelang den Wissenschaftlern durch die Beobachtung, dass die Rhomboid-Protease im ER zunehmend dann benötigt wird, wenn zellulärer Stress durch die Fehlfaltung von Proteinen entsteht. Proteine werden als lange Ketten von Aminosäuren hergestellt, die sich korrekt in eine dreidimensionale Struktur falten müssen, damit sie ihre Funktion erfüllen können. Insbesondere wenn sie sich anhäufen, können falsch gefaltete Proteine Zellen stark beschädigen und sind beispielsweise verantwortlich für die Entstehung von Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson.

„Wir konnten mit unseren Untersuchungen nachweisen, dass die Rhomboid-Protease im Endoplasmatischen Retikulum fehlerhafte Membranproteine innerhalb ihres Membranankers spaltet“, sagt Dr. Lemberg. Zudem konnten die Wissenschafter zeigen, dass die Protease direkt mit Molekülen des nachgeschalteten ERAD-Abbauweges zusammenarbeitet, um das fehlerhafte Protein zu beseitigen. Diese neuen Erkenntnisse bieten nach den Worten des Heidelberger Wissenschaftlers nun die Grundlage für ein molekulares Verständnis davon, wie für Membranproteine, die einen Großteil der zellulären Proteine ausmachen, der Abbau eingeleitet werden kann, ohne dass es zu wechselseitigen Behinderungen durch benachbarte Proteine kommt.

Originalveröffentlichung:
Lina Fleig, Nina Bergbold, Priyanka Sahasrabudhe, Beate Geiger, Lejla Kaltak, Marius K. Lemberg: Ubiquitin-Dependent Intramembrane Rhomboid Protease Promotes ERAD of Membrane Proteins. Mol. Cell (July 12, 2012)