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Stress im Sarkom: Neue Ansätze für die Krebstherapie entdeckt

03.01.2018

Venkataramani et al

Immunfluoreszenz eines Angiosar- kompatienten: Nachweis von An- giosarkomzellen, die den Gefäßmar- ker CD31 (angefärbt in rot) verloren haben, aber dennoch postiv für den Gefäßmarker ERG (grüne Zellkerne) sind.

Angiosarkome sind seltene bösartige Gefäßtumore mit einem aggressiven Verlauf. Derzeit stehen als Behandlungsmöglichkeiten neben der chirurgischen Entfernung noch Strahlen- und Chemotherapie zur Verfügung. Jedoch sprechen bösartige Gefäßtumore bislang meist nur schlecht auf solche Therapien an.

Ein Team von Krebsforschern der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) hat einen grundlegend neuen Ansatz entdeckt, wie gängige Chemotherapien effektiver gegen seltene Gefäßtumore wirken könnten. Die Forscher fanden heraus, dass besonders aggressive Angiosarkomzellen gezielt einen Signalweg aktivieren, der die Zellen nahezu unempfindlich gegen tödlichen Sauerstoff-Stress und damit auch extrem widerstandsfähig gegen Chemotherapie macht.

„Wir wollten wissen, ob es möglich ist, die Tumorzellen durch Medikamente so zu verändern, dass sie wieder durch Sauerstoff-Stress bekämpft werden können“, sagt Dr. Vivek Venkataramani, Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie und Institut für Pathologie der UMG. Gefunden haben er und sein Forscherteam einen Weg, mit dem genau dies zumindest im Reagenzglas erreicht werden kann: Durch Kombination des Wirkstoffes „Pazopanib“ mit einer gängigen Chemotherapie konnte in den Tumorzellen Sauerstoff-Stress erzeugt und die Zellen so effektiv abgetötet werden. Der Wirkstoff ist bereits für die Anwendung bei Tumor-Patienten zugelassen und könnte daher sehr bald als Kombinationstherapie mit einer herkömmlichen Chemotherapie in die klinische Erprobung bei Angiosarkom-Patienten gehen“, sagt Prof. Dr. Philipp Ströbel, Direktor des Instituts für Pathologie der UMG und Senior-Autor der Publikation.

Die Untersuchungen wurden durch die Förderung der Else Kröner-Fresenius-Stiftung und das Göttinger Forschungskolleg ermöglicht. Dr. Venkataramani hat seine Forschungsarbeiten teilweise am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York durchgeführt und mit Forscherkollegen aus New York und dem William Harvey Rese-arch Institute in London umgesetzt. Die Forschungsergebnisse wurden im Oktober 2017 im renommierten Fachjournal „Clinical Cancer Research“ veröffentlicht.

Grundlagenforschung an seltenen Tumoren wie dem Angiosarkom wird in Europa und Amerika nur an wenigen Standorten durchgeführt. Nach ihrer Entdeckung wollen die Göttinger Wissenschaftler nun weitere Verknüpfungen zu Stoffwechselvorgängen erforschen, die den zellulären Stresshaushalt in Tumoren regulieren. Zukünftig soll in Zusammenarbeit mit einer Pharmafirma ein Hochdurchsatz-Screening durchgeführt werden, um neue, und noch besser wirksame Substanzen zu finden, mit denen Angiosarkome und andere Tumoren bekämpft werden können.

Bei vielen Stoffwechselprozessen in Zellen spielt Sauerstoff eine lebenswichtige Rolle. Der Umgang mit Sauerstoff kann Zellen aber auch in ihrer Funktion gefährden: Besonders reaktive Sauerstoffmoleküle, sog. Radikale, können die Zellwände und die Erbsubstanz DNS schädigen und die Zellen sogar zerstören. Tumorzellen leiden unter hohem Sauerstoff-Stress, haben aber Wege gefunden, damit umzugehen. Tumore, die hier sehr erfolgreich sind, wachsen schneller und sind auch weniger empfindlich gegenüber Chemotherapien.

Forschungsergebnisse im Detail

Ihre Beobachtung machten die Göttinger Forscher eher zufällig. Angezüchtete Tumorzellen von Angiosarkom-Patienten sahen unter dem Mikroskop nicht alle gleich aus. Die meisten Tumorzellen ähnelten normale Gefäßzellen (eher „pflastersteinartig“) und ahmten unter speziellen Bedingungen auch Gefäße nach. Daneben gab es wenige Zellen, die wie „spindelförmige“ Bindegewebszellen aussahen und sich deutlich aggressiver verhielten. Dem Forscherteam gelang es, die beiden Zelltypen zu isolieren und dann genauer zu untersuchen.

Die Göttinger Forscher haben damit erstmals nachgewiesen, dass nicht alle Zellen in Angiosarkomen identisch sind: Eine kleine Zahl von Tumorzellen verliert bestimmte wichtige Oberflächenmoleküle, die für die Bildung und Funktion von Blutgefäßen eine wichtige Rolle spielen. Diese wenigen Tumorzellen verlieren die Fähigkeit, Gefäß-strukturen auszubilden und werden dadurch besonders aggressiv. Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust des Oberflächenmoleküls CD31 zur Aktivierung eines Signalwegs führt, der die Tumorzellen nicht nur deutlich aggressiver macht, sondern diese auch gleichzeitig vor der Zerstörung durch gängige Chemotherapien komplett schützt.

„Wir konnten auch in Tumorproben von Patienten mit Angiosarkomen regelmäßig einige Tumorzellen mit niedrigen CD31 Spiegeln nachweisen. Wir glauben daher, dass es sich dabei um ein generell wichtiges Phänomen handelt, das seine volle Bedeutung dann entfaltet, wenn die Patienten mit Chemotherapie oder Bestrahlung therapiert werden müssen. Wir sind überzeugt, dass für erfolgreiche neue Therapieansätze vor allem diese kleine Zellpopulation gezielt bekämpft werden muss. Sehr wahrscheinlich ist diese Strategie auch auf andere Tumoren übertragbar“, sagt Senior-Autor Prof. Dr. Philipp Ströbel.

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